喷雾干燥制剂制造技术

本申请涉及喷雾干燥剂。本文公开了用于预防和治疗与异常受体酪氨酸激酶(RTK)活性相关的增生性疾病的化合物、组合物、方法及其制剂。本文描述的治疗性制剂更具体地涉及与血管和肺部病症相关的RTK的非选择性抑制。本文还公开了一种包含赋形剂和非选择性受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
喷雾干燥制剂本申请是申请日为2014年10月10日，申请号为201480067999.X，专利技术名称为“喷雾干燥制剂”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请号61/889,887的优先权，该申请的全部内容通过引用全文并入于此。
本专利技术总体上涉及与蛋白激酶活性相关的疾病的治疗和预防。具体地，本专利技术技术涉及蛋白激酶抑制剂的治疗性制剂以及用于治疗或预防肺和血管状况、癌症和其他病症的方法。
技术介绍
提供以下背景讨论仅仅是为了帮助读者理解本专利技术，而并不必然描述或构成现有技术。受体酪氨酸激酶(RTK)是调节细胞和组织的再生、重塑、发育和分化的跨膜多肽。参见，例如，Mustonen等人,J.CellBiology129,895-898(1995)；vanderGeer等人.AnnRev.CellBiol.10,251-337(1994)。多肽配体生长因子和细胞因子除了激活RTK之外，还能够诱导RTK外部结构域的构象变化，这导致受体二聚化。Lymboussaki,Dissertation,Univ.ofHelsinki,Mol./CancerBioLabandDept.ofPathology,HaartmanInstitute(1999)；Ullrich等人,Cell61,203-212(1990)。而且，同源RTK受体-配体结合导致受体在特定酪氨酸残基上的转磷酸化和激酶催化域的后续激活，从而能够实现底物磷酸化以及相关信号级联的激活。同上。然而，异常RTK活性与多种疾病状况相关，并且某些RTK抑制剂的全身性递送已经显示出对特定疾病状况的功效。已经采用针对该目的的包括鼠野百合碱(MCT)模型系统在内的体内试验来确定推定的RTK抑制剂是否将起到治疗剂的作用。然而，关于临床前候选药物功效，MCT模型由于该系统无法证实某些人类疾病表型，例如在症状上与此类疾病共病的新生内膜和/或丛状病变的形成而受到批评。因此，该模型是不完善的系统，它可能使人类疾病的病因学和病理学指征混淆。因此，新的或补充的模型系统对于准确且有效的药物开发是必要的。随着第一代RTK抑制剂例如伊马替尼的开发和施用，RTK通过获得某些突变已形成了抑制剂抗性。参见，例如，Shah等人,Science,305,395-402(2004)。例如，在某些激酶抑制剂例如伊马替尼难治的患病患者中，已经表明疏水袋“看门残基(gatekeeperresidue)”频繁拥有突变。参见Pao等人,PLosMed.2(3):e73(2005)。已经对于ABL，即，在T315残基处，以及在KIT、PDGFRα、EGFR和其他激酶中的类似位置处鉴定到此类突变。同上。因此，对于预防和治疗具有异常RTK活性的疾病，需要在表型上类似于人类疾病病理学的模型系统中开发的新的具有较优功效的RTK抑制剂。
技术实现思路
本申请提供了以下内容：1).一种组合物，其包含赋形剂和结构1的非选择性受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂化合物，该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体，该化合物、该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或其任何混合物，其中所述组合物为干粉，并且其中结构1具有下式：结构1其中X独立地选自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且独立地选自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基团、-C-N-C(＝O)-基团、-C(＝O)R8基团、-N-C(＝O)R8基团、-C-N-C(＝O)R8基团、N-C(＝O)-N-R8、取代的和未取代的R8基团、取代的和未取代的脲基团、被R9、R10和R11中的一个或多个所取代的取代的和未取代的R8基团、取代的和未取代的脒基基团、取代的和未取代的胍基基团、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团、取代的和未取代的芳基基团、取代的和未取代的烯基基团、取代的和未取代的炔基基团、取代的和未取代的杂环基基团、取代的和未取代的氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团、取代的和未取代的杂环基烷基基团、取代的和未取代的氰基基团、取代的和未取代的嘧啶基基团、取代的和未取代的氰基(芳基)基团、取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且独立地选自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基团、-C-N-C-基团、-C-N-C(＝O)-基团、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基团、取代的和未取代的芳基基团、取代的和未取代的杂环基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、取代的和未取代的杂环基烷基基团、取代的和未取代的氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基基团、取代的和未取代的芳基氨基基团、取代的和未取代的二烷基氨基基团、取代的和未取代的二芳基氨基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基团、-C(＝O)-芳基基团、-C(＝O)O-烷基基团、-C(＝O)O-芳基基团、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基团、-C(＝O)NH(芳基)基团、-C(＝O)N(烷基)2基团、–C(＝O)-芳基基团、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基团、-C(＝O)NH(芳基)基团、-C(＝O)N(烷基)2基团、-C(＝O)N(芳基)2基团、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团、-C(＝O)O-烷基基团、-C(＝O)O-芳基基团、-C(＝O)-杂环基基团、-C(＝O)-O-杂环基基团、-C(＝O)NH(杂环基)基团、-C(＝O)-N(杂环基)2基团、–C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团、-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团、取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团、取代的和未取代的羟基烷基基团、取代的和未取代的烷氧基烷基基团、取代的和未取代的芳氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团、取代的和未取代的二杂环基氨基烷基、取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基团、取代的和未取代的羟基烷基基团、取代的和未取代的芳氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团、-C(＝O)-杂环基基团、-C(＝O)-O-杂环基基团、-C(＝O)NH(杂环基)基团、-C(＝O)-N(杂环基)2基团、-C(＝O)-N(烷基)(杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含赋形剂和结构1的非选择性受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂化合物，该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体，该化合物、该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或其任何混合物，其中所述组合物为干粉，并且其中结构1具有下式：/n结构1

【技术特征摘要】
20131011 US 61/889,8871.一种组合物，其包含赋形剂和结构1的非选择性受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂化合物，该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体，该化合物、该化合物的互变异构体、对映体、同分异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或其任何混合物，其中所述组合物为干粉，并且其中结构1具有下式：
结构1
其中X独立地选自C、N、O、S或-CN；
R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且独立地选自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基团、-C-N-C(＝O)-基团、-C(＝O)R8基团、-N-C(＝O)R8基团、-C-N-C(＝O)R8基团、N-C(＝O)-N-R8、取代的和未取代的R8基团、取代的和未取代的脲基团、被R9、R10和R11中的一个或多个所取代的取代的和未取代的R8基团、取代的和未取代的脒基基团、取代的和未取代的胍基基团、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团、取代的和未取代的芳基基团、取代的和未取代的烯基基团、取代的和未取代的炔基基团、取代的和未取代的杂环基基团、取代的和未取代的氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团、取代的和未取代的杂环基烷基基团、取代的和未取代的氰基基团、取代的和未取代的嘧啶基基团、取代的和未取代的氰基(芳基)基团、取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且独立地选自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基团、-C-N-C-基团、-C-N-C(＝O)-基团、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基团、取代的和未取代的芳基基团、取代的和未取代的杂环基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、取代的和未取代的杂环基烷基基团、取代的和未取代的氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团、取代的和未取代的芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团、取代的和未取代的烷基氨基基团、取代的和未取代的芳基氨基基团、取代的和未取代的二烷基氨基基团、取代的和未取代的二芳基氨基基团、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基团、-C(＝O)-芳基基团、-C(＝O)O-烷基基团、-C(＝O)O-芳基基团、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基团、-C(＝O)NH(芳基)基团、-C(＝O)N(烷基)2基团、–C(＝O)-芳基基团、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基团、-C(＝O)NH(芳基)基团、-C(＝O)N(烷基)2基团、-C(＝O)N(芳基)2基团、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团、-C(＝O)O-烷基基团、-C(＝O)O-芳基基团、-C(＝O)-杂环基基团、-C(＝O)-O-杂环基基团、-C(＝O)NH(杂环基)基团、-C(＝O)-N(杂环基)2基团、–C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团、-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团、取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团、取代的和未取代的羟基烷基基团、取代的和未取代的烷氧基烷基基团、取代的和未取代的芳氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团、取代的和未取代的二杂环基氨基烷基、取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基团、取代的和未取代的羟基烷基基团、取代的和未取代的芳氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团、-C(＝O)-杂环基基团、-C(＝O)-O-杂环基基团、-C(＝O)NH(杂环基)基团、-C(＝O)-N(杂环基)2基团、-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团、-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团、取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团、取代的和未取代的羟基烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·S·吉斯曼，
申请(专利权)人：普尔莫凯恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US