一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术中以此微粉化的高三尖杉酯衍生物为活性成分的固体制剂，公开了一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，所述的组合物包含治疗有效量的药理活性剂；交聚维酮或聚维酮；以及用于药理活性剂的口服固体药物组合物。其具有优良的体外溶出度，在多种pH条件下都具有较好的溶出度，有效地保证了药物在不同人群体内都能良好的吸收，解决了现有高三尖杉酯衍生物药物在体内胃肠道环境不易溶出，导致药物在体内的生物利用度降低而影响疗效的问题。

An oral solid pharmaceutical composition containing micronized form and a preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物，属于医药

技术介绍
慢性粒细胞白血病是一种恶性骨髓增生性疾病，约占成人白血病的20%。根据Globocan2012年的研究数据，全球2012年共有351965例新增白血病病例和265461例死亡病例。Bcr-Abl融合蛋白的出现是CML的主要致病机制。随着Bcr-Abl抑制剂的应用，获得性耐药问题，特别Bcr-AblT315I突变型的出现已经成为治疗CML的重大挑战，迫切需要研发新型Bcr-Abl抑制剂或其他作用机制的药物。Bcr-Abl融合蛋白的出现是CML的主要致病机制，而Bcr-Abl激酶的获得性点突变是导致耐药的主要原因。2001年，第一代Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼被美国FDA批准上市，其强效的抑制活性、良好的选择性、较低的毒副作用以及良好的体内性质为CML临床治疗带来了突破性进展。然而，随着伊马替尼在临床的大规模使用，越来越多的临床病历显示出不同程度的耐药性，靶基因Bcr-Abl突变是耐药的主因，已发现耐药突变100多种。第二代Bcr-Abl药物nilotinib和dasatinib等可以克服多种突变耐药。T315I突变耐药分布最广、最顽固，第二代药物均无效。第三代Bcr-Abl药物ponatinib是唯一上市针对T315I的三代Bcr-Abl抑制剂，毒副作用严重，被FDA黑框警告。Bcr-Abl抑制剂引发的耐药问题，特别是T315I耐药问题仍然是慢性粒细胞白血病治疗的重大挑战，迫切需要研发新型的Bcr-Abl三代抑制剂以及其他作用机制药物。三尖杉碱类化合物对慢粒细胞白血病治疗中的多种Bcr-Abl抑制剂耐药突变，包括Bcr-AblT315I突变均表现出高效的抑制活性，具有良好的开发前景。三尖杉碱类代表化合物之-高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT），于2012年10月26日通过美国FDA批准上市，用于治疗对两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂耐药的慢性期（chronicphase，CP）或加速期（acceleratedphase，AP）的慢粒细胞白血病。HHT是首个获批的用于治疗CML的天然药物，同时也是首个获批的蛋白合成抑制剂。HHT能够结合于核糖体60S大亚基A位点，竞争性抑制转运RNA与核糖体结合，进而抑制肽链的延长和下游致癌蛋白的合成。尽管HHT对包括Bcr-AblT315I在内的多种Bcr-Abl突变均表现出强效的抑制活性，但其仍然存在许多问题有待改善：1）较严重的毒副作用，包括骨髓抑制，心脏毒性，胃肠道反应等；2）较差的生物利用度，HHT口服吸收慢且不完全。对蓖子三尖杉（C.oliveriMast）中三尖杉碱类生物碱进行系统的化学成分研究。针对蛋白合成抑制剂三尖杉碱类化合物，运用计算机辅助药物设计进行合理结构优化和抗CML活性评价，对该类化合物的抗CML活性进行系统的构效关系研究，获得活性高、成药性好、副作用小的高三尖杉酯衍生物CY0076，并深入研究其抗慢性粒细胞白血病的潜在治疗作用。本项目属于针对慢性粒细胞白血病治疗的新靶点、新分子的研究，将为进一步开发新型抗慢性粒细胞白血病创新药物奠定基础。在体外初步评价衍生物的细胞活性，针对优选化合物，进一步评价其药代动力学和体内抗CML活性。用于所述高三尖杉酯衍生物的口服固体药物组合物，其中该口服固体药物组合物为微粉化形式。在本专利技术的另一实施方案中，可药用的非活性赋形剂可以是聚合物交聚维酮或聚维酮之一或之二。在本专利技术的另一实施方案中，适于口服传送的固体口服固体药物组合物还可包含稀释剂。此外，在本专利技术的另一实施方案中，适于口服传送的固体口服固体药物组合物还可包含润滑剂。在另一实施方案中，本专利技术涉及增加药理活性剂的口服生物利用度的方法，该方法包括给需要所述药理活性剂的受治疗者施用有效量的本专利技术的口服固体药物组合物。药物微粉制备口服制剂，在体内的吸收加快，提高了生物利用度，在相同疗效下，降低了给药的剂量，通过原料的节约也降低了资源消耗，间接起到保护环境的作用。
技术实现思路
为了克服上述目前技术的问题，已经获得了本专利技术。本专利技术的目的是提供一种微粉化形式的口服固体药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供所述微粉化形式的口服固体药物组合物的制备方法。本专利技术的可以通过以下技术方案实现：微粉化的高三尖杉酯衍生物和水溶性高分子载体材料经过高剪切混合制粒，可以防止微粒的聚集，使药物粒径保持在20μm以下，更优平均粒径小于10μm以下。本专利技术的目的就是解决上述问题，提供一种具有适宜溶解度的微粉化高三尖杉酯衍生物，该微粉化的高三尖杉酯衍生物在多种pH条件下都具有较好的溶出特性，有效的保证了药物在不同人群体内都能发挥相应作用。同时，本专利技术还提供了含有该微粉化高三尖杉酯衍生物为活性成分的口服固体药物组合物，微粉化的高三尖杉酯衍生物和水溶性高分子载体材料经过高剪切混合制粒，可以防止微粒在放置过程中的聚集。本专利技术的另一目的是提供上述微粉化的高三尖杉酯衍生物口服固体药物组合物制备方法。一种微粉化高三尖杉酯衍生物，其特点在于，高三尖杉酯衍生物的95%累积体积（D90）的粒径在10μm以下。上述微粉化的高三尖杉酯衍生物，优选的在于，其95%累积粒径（D90）为20μm以下；更优选在于，其95%累积粒径（D90）在10μm以下。作为本专利技术一优选实施方案，本专利技术还提供了一种微粉化高三尖杉酯衍生物的制备方法，即将高三尖杉酯衍生物进行预粉碎，制成粒径为D90在10μm以下，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为5-15μm超细微粒。作为本专利技术一优选实施方案，预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于球磨机、气流粉碎机，优选采用碰撞技术的气流粉碎机。作为本专利技术一优选实施方案，超微粉碎技术选自机械粉碎、气流粉碎、超声粉碎；优选气流粉碎技术。优选的，所述气流粉碎技术采用的具体操作步骤如下：将预粉碎为粗颗粒的高三尖杉酯衍生物与经冷冻干燥后的惰性气体共同注入超微粉碎机，采用高速气流进行粉碎，优选地，冷冻干燥后的惰性气体，优选空气或氮气，温度为5-25℃，优选5℃-10℃，含水量≤2%，空气注入超微粉碎机时压力为1.5-2.0MPa，优选1.5~1.8MPa，超微粉碎机工作压力为1.5-2.0MPa，优选1.5-1.8MPa，内部工作温度为2-10℃，优选2℃-6℃。本专利技术的另一个目的在于提供一种口服固体药物组合物，由上述微粉化的高三尖杉酯衍生物和水溶性高分子载体材料和其它药学上可接受的辅料组成，其中微粉化的高三尖杉酯衍生物占口服固体药物组合物总重的10%-40%，水溶性高分子载体材料占口服固体药物组合物总重的10%-30%，其他述辅料选自崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂中的一种以上。所述的药学上可接受的载体在药剂
是广泛应用的，本领域的技术人员能够适当的选用，或本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.适于一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法，包含：/na.一种高三尖杉酯衍生物作为药物活性成分；/nb.将药物活性成分被微粉化至平均粒径低于20μm；以及/nc.可阻止微粉化的药物活性成分在放置过程中聚集的水溶性高分子材料；以及/nd.其他可药用的非活性赋形剂。/n

【技术特征摘要】
1.适于一种包含微粉化形式的口服固体药物组合物及其制备方法，包含：
a.一种高三尖杉酯衍生物作为药物活性成分；
b.将药物活性成分被微粉化至平均粒径低于20μm；以及
c.可阻止微粉化的药物活性成分在放置过程中聚集的水溶性高分子材料；以及
d.其他可药用的非活性赋形剂。


2.根据权利要求1的组合物，其中所述的平均粒径低于10μm。


3.根据权利要求1的组合物，其中的高三尖杉酯衍生物为高三尖杉酯碱衍生物。


4.根据权利要求1的组合物，其中所述的水溶性高分子材料选自聚乙二醇4000-6000和羟丙基纤维素中的一种。
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【专利技术属性】
技术研发人员：何盛江，张庆文，谭斌，李阳平，
申请(专利权)人：广州艾格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44