三尖杉碱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种三尖杉碱衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明专利技术提供的三尖杉碱衍生物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其是能够抑制Ba/F3

【技术实现步骤摘要】
三尖杉碱衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种三尖杉碱衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种恶性骨髓增生性疾病，临床表现为粒细胞（包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）等恶性增殖并在血液中积累及伴发的骨髓增生，致使病人出现贫血、血小板减少等症状。CML约占成人白血病的20%，是威胁人类生命健康的重大疾病之一。根据Globocan 2012年的研究数据，全球2012年共有351965例新增白血病病例和265461例死亡病例，而在中国，2010年因白血病所致死亡病人估计可达58000例。费城染色体（Philadelphia, Ph）的出现是CML临床诊断的重要标志，它来源于人类第22号染色体与第9号染色体长臂间发生相互移位，这一错位导致原本位于第9号染色体的ABL基因被杂合到第22号染色体BCR基因下游，从而产生融合基因Bcr
‑
Abl，该融合基因编码产生的Bcr
‑
Abl蛋白激酶的出现是CML的主要致病机制，目前，Bcr
‑
Abl抑制剂已成为临床用于治疗CML的主要药物之一。第一代Bcr
‑
Abl抑制剂伊马替尼作为首个针对Bcr
‑
Abl激酶设计合成的小分子靶向抑制剂，于2001年通过FDA批准上市，其强效的抑制活性、良好的选择性在临床治疗中获得了巨大的成功并成为治疗CML的一线药物。但是，随着伊马替尼的大规模使用，获得性耐药问题逐渐显现出来，尤其是对于加速期和急变期的病人，耐药发病率分别高达40%
‑
50%和80%。Bcr
‑
Abl激酶的获得性点突变是导致耐药的主要原因，目前已有超过100种类型的点突变被陆续发现。为了克服伊马替尼耐药，第二代Bcr
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Abl抑制剂包括达沙替尼、尼罗替尼、波舒替尼、拉多替尼等相继被批准上市。尽管第二代抑制剂对多种点突变有效，但对少数突变仍束手无策。特别是Bcr
‑
AblT315I突变，作为Bcr
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Abl蛋白的“守门”氨基酸苏氨酸突变为异亮氨酸，约占所有临床获得性突变的15%
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20%，目前Bcr
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Abl
T315I
突变引起的耐药问题仍然是CML治疗中的重大挑战。2012年第三代Bcr
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Abl抑制剂普纳替尼通过FDA批准上市，尽管其对Bcr
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AblWT激酶以及包括T315I突变在内的多种突变均具有很好的抑制作用，但是对Y253F/H、E255K/V等突变表现不佳，同时其在临床使用中存在诱发致命性血液凝集和血管严重狭窄的风险，因此被FDA于2013年10月暂停销售。虽然随后该药物在增加黑框警示后重新上市（12月20号），但上述问题仍然有待新型Bcr
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Abl抑制剂或其他作用机制药物的开发予以解决。
[0003]2012年10月，高三尖杉酯碱（homoharringtonine, 商品名：omacetaxine mepsuccinate）通过美国FDA批准上市，用于治疗对两种或两种以上Bcr
‑
Abl抑制剂耐药的慢性粒细胞性白血病病人。高三尖杉酯碱对多种Bcr
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Abl突变，包括T315I突变，都表现出良好的抑制活性。高三尖杉酯碱是首个上市的用于治疗CML的蛋白质抑制剂，它能够结合于核糖体60S大亚基的A位点，竞争性抑制乙酰化的转运RNA与A位点的结合，从而抑制下游一系列致癌蛋白的表达，其对小鼠淋巴细胞性白血病细胞P388的抑制活性IC
50
值达17 nM。同时，高三尖杉酯碱也是首个用于治疗CML的天然产物，它来源于三尖杉科三尖杉属（Cephalotaxus）植物，目前已从该属中分离鉴定了约50余个生物碱类化合物，其中，许多与
高三尖杉酯碱具有相同母核的cephalotaxine
‑
type生物碱都具有良好的抗CML活性，例如，harringtonine, isoharringtonine, deoxyharringtonine对小鼠淋巴细胞性白血病细胞P388的抑制活性IC
50
值分别为32 nM, 18 nM, 7.5 nM。尽管高三尖杉酯碱对CML以及Bcr
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Abl
T315I
突变的CML均表现出很好的治疗效果，但依然存在着诸多问题。高三尖杉酯碱具有较为严重的骨髓抑制的毒副作用，导致其在临床二期试验中将给药方式由静脉注射改为皮下注射。相对于口服给药的Bcr
‑
Abl抑制剂，皮下注射的给药方式也给患者带来了诸多不便。此外，市售高三尖杉酯碱为半合成药物，母核三尖杉碱片断是从植物中提取分离得到，而侧链部分由化学合成所得，由于侧链片断较为复杂，其合成也较为繁琐，目前侧链合成的总产率最高仅为24.5%。因此，迫切需要寻找新型的具有高效、低毒、体内代谢稳定的三尖杉碱类化合物，为治疗CML，特别是携带有Bcr
‑
Abl
T315I
等突变的CML提供更多的候选化合物。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种三尖杉碱衍生物及其制备方法和应用，具有较高的抗肿瘤活性。
[0005]本专利技术提供了一种三尖杉碱衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其药学上可接受的盐或立体异构体：式Ⅰ；其中，R1为O；R2、R3、R4独立的选自H、C1~C3烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、C1~C3酰氧基、羟基、氨基中的一种或多种。
[0006]本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
[0007]本专利技术优选的，所述R2、R3、R4独立的选自H、甲氧基、F、Cl、Br、苄氧基、羟基中的一种或多种。
[0008]本专利技术优选的，所述三尖杉碱衍生物为3
‑
(2
′‑
苄基
‑4′‑
甲氧基
‑4′‑
氧代丁酰基)三尖杉碱、3
‑
(2
′‑
邻甲氧基苄基
‑4′‑
甲氧基
‑4′‑
氧代丁酰基)三尖杉碱、3
‑
(2
′‑
间氟苄基
‑4′‑
甲氧基
‑4′‑
氧代丁酰基)三尖杉碱、3
‑
(2
′‑
间苄氧基苄基
‑4′‑
甲氧基
‑4′‑
氧代丁酰基)三尖杉碱、3
‑
(2
′‑
对苄氧基苄基
‑4′‑
甲氧基
‑4′‑
氧代丁酰基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三尖杉碱衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其药学上可接受的盐或立体异构体：式Ⅰ；其中，R1为O；R2、R3、R4独立的选自H、C1~C3烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基、苄氧基、C1~C3酰氧基、羟基、氨基中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的三尖杉碱衍生物，其特征在于，所述R2、R3、R4独立的选自H、甲氧基、F、Cl、Br、苄氧基、羟基中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的三尖杉碱衍生物，其特征在于，所述三尖杉碱衍生物具有以下任一结构：
。4.权利要求1~3任一项所述的三尖杉碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1）将苯丙酮酸或苯基具有取代基的苯丙酮酸衍生物，和苄醇进行反应，制备得到2
‑
氧代
‑3‑
苯基丙酸苄酯或其衍生物；S2）将2
‑
氧代
‑3‑
苯基丙酸苄酯或其衍生物和(三苯基膦烯基)乙酸甲酯反应，得到1
‑
苄基4
‑
甲基2
‑
苄基马来酸酯和（E）
‑2‑
亚苄基琥珀酸1
‑
苄基4
‑
甲基酯或其衍生物；S3）将1
‑
苄基4
‑
甲基2
‑
苄基马来酸酯和（E）
‑2‑
亚苄基琥珀酸1
‑
苄基4
‑
甲基酯用还原剂进行还原，得到2
‑
苄基
‑4‑
甲氧基
‑4‑
氧代丁酸或其衍生物；S4）将2
‑
苄基
‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：何盛江，张庆文，谭斌，李阳平，
申请(专利权)人：广州艾格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：