一种以豆甾醇为原料制备维生素D制造技术

本发明专利技术提供一种以豆甾醇为原料制备维生素D

【技术实现步骤摘要】
一种以豆甾醇为原料制备维生素D3的工业化新方法
本专利技术涉及一种以豆甾醇为原料制备维生素D3的工业化新方法，属于化学药物制备领域。
技术介绍
维生素D3(vitaminD3)又名胆钙化醇，是一种具有抗佝偻活性的药物，其被广泛认为是一种重要的调节钙、磷代谢的物质。人体缺乏维生素D3时，会导致钙磷吸收不足，影响骨骼正常发育，使骨质变软，最终导致软骨病的形成，由此可见适量的维生素D3补充对人体健康至关重要。维生素D3本身并不具有活性，它需经过人体代谢成其活性形式才能发挥作用。现己知的活性维生素D3衍生物主要有以下3种：1α-羟基维生素D3(1α-hydroxyvitaminD3)，25-羟基维生素D3(25-hydroxyvitaminD3)以及1a,25-二羟基维生素D3(1α,25-dihydroxyvitaminD3)。其中，1α,25-二羟基维生素D3被认为是活性最高的维生素D3衍生物。正常的人体可以将普通维生素D3转化成活性D3，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性维生素D3才能保障人体钙磷的正常代谢。近些年来，关于维生素D3的研究受到了广泛关注。科研人员发现维生素D3及其衍生物除了已知的促进钙磷吸收、维持血钙和血磷的平衡作用外，还具有增加胰岛素分泌、诱导细胞分化、免疫以及治疗和预防癌症、肥胖、高血压等药理活性。这些新的研究发现必将继续推动科研人员对维生素D3及其衍生物的药理活性和合成方法进行进一步深入研究。维生素D3的结构复杂，目前，工业上合成维生素D3的方法，是通过酰化、上溴、脱溴、水解、光照加热得到的，但是由于使用的试剂毒性较大，成本增高，不易控制，存在很多问题需要研究解决。有些方法虽然收率有所提高，但存在纯化步骤多、操作复杂、成本高、不利于工业生产等问题。因此工业上急需一种操作简便、产率高、成本低的维生素D3生产方法。胆固醇是维生素D3生产的最关键原料，但胆固醇的来源方法较少，生物法报导中得到的胆固醇的产率太低，且发酵条件太难控制，并不能实现工业化生产；从动物组织中提取胆固醇，成本高昂，不环保，不适合可持续发展，因此非常有必要寻求新的生产维生素D3的方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种以豆甾醇为原料，生产维生素D3的工业化新方法。本专利技术的技术方案是：提供一种维生素D3的制备方法，依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D3(Ⅰ)；路线如下：在一实施方案中，所述步骤(1)包括：将原料豆甾醇(X)溶解于10～20倍重量的反应溶剂中，加入与豆甾醇等摩尔量的缚酸剂和豆甾醇1％-5％倍重量的催化剂；在溶剂回流温度下，分批添加豆甾醇1～2倍摩尔量的酯化试剂，继续回流至原料反应完全，过滤除去缚酸剂，回收溶剂至干，使用结晶溶剂进行重结晶得到针状结晶化合物IX；所述反应溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚，优选正己烷；所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸钠，优选碳酸钾；所述催化剂选自吡啶、二甲基吡啶、DMAP、PPY、TMAJ，优选吡啶；所述酯化试剂选自乙酰氯、醋酐，优选醋酐；所述结晶溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，优选乙醇。在一实施方案中，所述步骤(2)包括：将化合物IX溶于40～60倍重量的反应溶剂中，冷槽冷至-70℃～-30℃，通入氧气和臭氧混合气体反应，TLC监控至原料反应结束，通入氮气，将反应体系升温至零度，取化合物IX1～2倍摩尔量的硫脲，溶于化合物IX5～15倍重量的混合溶剂中，加入至反应体系并升至室温，搅拌反应10～20小时；滤掉白色沉淀，沉淀再用适量混合溶剂洗涤，洗液并入滤液，滤液经减压浓缩并结晶得到化合物VIII；可选地，反应前向所述反应体系中加入化合物IX0.5倍重量的200～300目硅胶，反应结束后同白色沉淀一起过滤除去；所述反应溶剂选自乙醇或甲醇，优选乙醇；所述混合溶剂选自重量百分含量为80％～95％的乙醇-水溶液，或重量百分含量为80％～95％的甲醇-水溶液，优选为乙醇-水溶液。在一实施方案中，所述步骤(3)包括：将三苯基膦溶于10-20倍重量的无水溶剂中，将等摩尔量的1-溴代异戊烷用等体积的无水溶剂溶解；在氮气保护下，低温边搅拌边滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温，加入1～2倍摩尔量的强碱，持续搅拌；将化合物VIII溶于等重量无水溶剂中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却后滴加酸水，调节pH值为中性；分液，有机层浓缩至干，结晶得到化合物VII；所述无水溶剂选自甲苯、二甲苯、二丁醚，优选甲苯；所述强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选叔丁醇钠；所述酸水选自盐酸水溶液，磷酸水溶液，硫酸水溶液，硝酸水溶液，优选10％的磷酸水溶液。在一实施方案中，所述步骤(4)包括：将化合物VII溶于40～60倍甲醇中，往溶液中加入化合物VII重量的5％的1％钯碳，加入化合物VII3～5倍重量的甲酸铵和催化量的甲酸；氮气置换后，回流反应至反应完全；过滤除去钯碳，有机层浓缩结晶得到化合物Ⅵ(胆固醇醋酸酯)。在一实施方案中，所述步骤(5)包括：将1重量份胆固醇醋酸酯(Ⅵ)溶于7-13重量份二氯乙烷或丙酮或乙腈中，加入0.5～1％重量份的催化剂，所述催化剂选自铜粉、氯化铜、氯化亚铜、三氧化铬、NHPI或过氧苯甲酰；再加入当量数为胆固醇醋酸酯(Ⅵ)2-4倍的相转移试剂，所述相转移试剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵；45～50℃下，边搅拌边加入1-2重量份叔丁基过氧化氢，恒温反应8小时；反应结束后减压浓缩，残余物加入冰水中，用正己烷萃取，有机相进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)。在一实施方案中，所述步骤(6)包括：将1重量份7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)溶于7-10重量份甲醇中，加入当量数为7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)当量数1.2倍的对甲苯磺酰肼、0.01-0.025重量份的浓盐酸，回流反应3小时至反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)。在一实施方案中，所述步骤(7)包括：将1重量份7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)溶于8-10重量份的用无水氯化钙干燥的甲苯中，加入0.06-0.08重量份氢化锂，120℃回流反应8小时至反应完全，过滤，滤液浓缩后用石油醚溶解，溶解液经硅胶柱过滤，滤液经浓缩后得固体，再经甲醇或乙醇或丁醇中重结晶得7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)。在一实施方案中，所述步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素D

【技术特征摘要】
1.一种维生素D3的制备方法，其特征在于依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D3(Ⅰ)；路线如下：





2.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将豆甾醇(X)溶解于10～20倍重量的反应溶剂中，加入与豆甾醇等摩尔量的缚酸剂和豆甾醇1％-5％倍重量的催化剂；在溶剂回流温度下，分批添加豆甾醇1～2倍摩尔量的酯化试剂，继续回流至原料反应完全，过滤除去缚酸剂，回收溶剂至干，使用结晶溶剂进行重结晶得到针状结晶化合物IX；
所述反应溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚，优选正己烷；
所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸钠，优选碳酸钾；
所述催化剂选自吡啶、二甲基吡啶、DMAP、PPY、TMAJ，优选吡啶；
所述酯化试剂选自乙酰氯、醋酐，优选醋酐；
所述结晶溶剂选自二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氯乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，优选乙醇。


3.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：将化合物IX溶于40～60倍重量的反应溶剂中，冷槽冷至-70℃～-30℃，通入氧气和臭氧混合气体反应，TLC监控至原料反应结束，通入氮气，将反应体系升温至零度，取化合物IX1～2倍摩尔量的硫脲，溶于化合物IX5～15倍重量的混合溶剂中，加入至反应体系并升至室温，搅拌反应10～20小时；滤掉白色沉淀，沉淀再用适量混合溶剂洗涤，洗液并入滤液，滤液经减压浓缩并结晶得到化合物VIII；可选地，反应前向所述反应体系中加入化合物IX0.5倍重量的200～300目硅胶，反应结束后同白色沉淀一起过滤除去；
所述反应溶剂选自乙醇或甲醇，优选乙醇；
所述混合溶剂选自重量百分含量为80％～95％的乙醇-水溶液，或重量百分含量为80％～95％的甲醇-水溶液，优选为乙醇-水溶液。


4.如权利要求1所述的维生素D3的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：将三苯基膦溶于10-20倍重量的无水溶剂中，将等摩尔量的1-溴代异戊烷用等体积的无水溶剂溶解；在氮气保护下，低温边搅拌边滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温，加入1～2倍摩尔量的强碱，持续搅拌；将化合物VIII溶于等重量无水溶剂中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却后滴加酸水，调节pH值为中性；分液，有机层浓缩至干，结晶得到化合物VII；
所述无水溶剂选自甲苯、二甲苯、二丁醚，优选甲苯；
所述强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选叔丁醇钠；
所述酸水选自盐酸水溶液，磷酸水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：付书清，张林，徐敏，曹怀塘，
申请(专利权)人：成都健腾生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51