一种维生素D3中间体的制备方法技术

本申请具体公开了一种维生素D3中间体的制备方法，其包括如下步骤：胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：在乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、负载催化剂，升温，通入空气搅拌反应，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入无水硫酸钠进行干燥，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；所述负载催化剂以SBA‑15通过SBA‑15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到，其具有减少催化剂的损失率的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种维生素D3中间体的制备方法
本申请涉及维生素D3制备的领域，更具体地说，它涉及一种维生素D3中间体的制备方法。
技术介绍
维生素D3，常用于维生素D缺乏症的预防与治疗，是一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，是人类和动物生长、发育、繁殖及维持本体健康不可缺少的一种维生素。它在人体及动物体内的主要生理作用是促进钙、磷的吸收，保证体内钙、磷的供应及骨骼的钙化，并保持血液中血钙及血磷的平衡。目前报道的半合成维生素D3的方法都可以归结为如下思路，首先由原料制备中间体维生素D3中间体，然后通过光化学反应使维生素D3中间体开环，获得维生素D3。以胆固醇为原料不仅廉价易得而且容易提纯，最终产物即维生素D3中间体杂质少，含量高，是目前应用较多的生产维生素D3中间体的制备方法，具体为以胆固醇为原料，首先使用乙酰化保护胆固醇的羟基，随后将通过空气氧化为酮，使酮与对甲基苯磺酰肼缩合为腙，该腙在强碱条件下发生脱腙反应形成5,7位双键，最后通过皂化还原合成维生素D3中间体。在空气氧化步骤中，目前较为有效的催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，并且此类催化剂的化学稳定性较高，在应用中较为理想。针对上述中的相关技术，专利技术人认为，N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物在使用时，溶于反应溶剂，在循环利用催化剂时，催化剂从反应液中分离时，会在反应液中残留，使催化剂损失较大。
技术实现思路
为了减少催化剂的损失率，本申请提供一种维生素D3中间体的制备方法。本申请提供的一种维生素D3中间体的制备方法，采用如下的技术方案：一种维生素D3中间体的制备方法，其包括如下步骤：按重量份数计，胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：在30-40份的乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、2-3份的负载催化剂，升温到45-50℃，通入空气搅拌反应24-26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入2-5份的无水硫酸钠进行干燥10-20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；所述负载催化剂以SBA-15通过SBA-15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到。通过采用上述技术方案，原催化剂NHPI衍生物在催化完后，需蒸馏、提纯等步骤，使NHPI衍生物在回收步骤中损失较多，本申请通过使用负载催化剂，可使原催化剂4-二甲氨基吡啶负载于固体上，从而在催化完成后，只需过滤就可将负载催化剂与反应液分离，就可使负载催化剂与梵音液分离，简化了回收步骤，使催化剂损失减小；并且以SBA-15分子筛为载体，可以利用SBA-15分子筛的较大的表面积，可以使NHPI衍生物负载在SBA-15分子筛后，与反应物的接触面积较大，从而使催化效果较好。优选的，所述过滤得到的负载催化剂通过乙酸乙酯进行洗涤，然后过滤，在70-80℃下，真空干燥12-14h。通过采用上述技术方案，通过乙酸乙酯可以将负载催化剂吸附的小分子除去，然后进行真空干燥，可以进一步将小分子除去，达到净化，活化的目的。优选的，所述负载催化剂的制备步骤如下：1）在10-15份的甲醇中加入2-3份的SBA-15分子筛，搅拌3-4h后，过滤，得固体，将固体在120-130℃下，进行真空干燥3-5h，得活化的SBA-15；2）在惰性气体氛围下，在20-30份的甲苯中加入1.5-2份的硅烷偶联剂和0.8-1份的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至70-75℃，搅拌反应26-30h，然后加入0.6-0.8份的NHPI衍生物，在78-82℃下，反应28-30h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，干燥，得负载催化剂。通过采用上述技术方案，SBA-15分子筛通过硅烷偶联剂与NHPI衍生物接枝，可以将NHPI衍生物负载在SBA-15分子筛表面。优选的，所述NHPI衍生物由4-羧基邻苯二酸苷和盐酸羟胺制得。通过采用上述技术方案，采用4-羧基邻苯二酸苷未原料，与NHPI相比，在苯环上有羧基，羧基可以有吸电子的作用，可以使盐酸羟胺与4-羧基邻苯二酸苷之间的亲核反应更加容易。优选的，所述NHPI衍生物的制备方法如下：在2-4份的蒸馏水中加入0.41-0.5份的醋酸钠和0.30-0.45份的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.5-0.7份的4-羧基邻苯二酸苷和0.31-0.40份的盐酸羟胺，将温度升高到50-55℃，搅拌反应2-3h，降温后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，浓缩，得到NHPI衍生物。通过采用上述技术方案，通过上述方案，对温度和时间等控制，使NHPI衍生物的产率较高。优选的，所述胆固醇乙酰化的步骤如下：在50-55份的甲苯中加入3.5-4份胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.45-0.5份的N-甲基咪唑和5.1-5.7份乙酸酐，在113-117℃下，搅拌反应3-4h后，降温，加入蒸馏水终止反应，分液，得有机相，将有机相进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇。通过采用上述技术方案，通过对反应中的温度，原料添加量等进行控制，使胆固醇乙酰化较完全。优选的，所述有机相依次通过质量分数为5%的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。通过采用上述技术方案，通过酸洗和碱洗，再用水洗，可以使洗涤效果较好，可以充分将未反应的酸酐洗去。优选的，所述成腙反应的步骤如下：在20-25份的甲醇中加入固体C、3.0-3.5份对甲基苯磺酰肼，升温至55-60℃，搅拌至溶解后，静置，然后将温度冷却至0-5℃，静置结晶，过滤得产物。优选的，所述脱腙反应的步骤如下：在40-45份的甲苯中加入将1.5-2.5份氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于20-25份的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到110-120℃，搅拌反应2-3小时，降温后，加入30-40份的水，然后加入20-30份质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH至中性，过滤并分液，得有机相，将有机相浓缩，得到固体，然后将该固体溶于50-70份甲醇与正己烷混合液中，加入氢氧化钾5-7份，回流反应2-3h，加入冰乙酸，使pH调节到中性，除去溶剂，将得到的固体重结晶，得到维生素D3中间体。优选的，所述重结晶所用溶剂为甲醇。通过采用上述技术方案，维生素D3中间体在甲醇中的溶解度受温度变化较明显，适宜用于该重结晶步骤。综上所述，本申请具有以下有益效果：1、本申请通过使用负载催化剂，可使原催化剂4-二甲氨基吡啶负载于固体上，从而在催化完成后，只需过滤就可将负载催化剂与反应液分离，就可使负载催化剂与梵音液分离，简化了回收步骤，使催化剂损失减小。2、本申请的负载催化剂在循环催化30次以后，其催化效率仍无明显减小。具体实施方式以下结合实施例对本申请作进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：按重量份数计，胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；/n其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：/n在30-40份的乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、2-3份的负载催化剂，升温到45-50℃，通入空气搅拌反应24-26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入2-5份的无水硫酸钠进行干燥10-20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；/n其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；/n所述负载催化剂以SBA-15通过SBA-15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到。/n

【技术特征摘要】
1.一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：按重量份数计，胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；
其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：
在30-40份的乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、2-3份的负载催化剂，升温到45-50℃，通入空气搅拌反应24-26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入2-5份的无水硫酸钠进行干燥10-20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；
其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；
所述负载催化剂以SBA-15通过SBA-15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到。


2.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述过滤得到的负载催化剂通过乙酸乙酯进行洗涤，然后过滤，在70-80℃下，真空干燥12-14h。


3.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述负载催化剂的制备步骤如下：
1）在10-15份的甲醇中加入2-3份的SBA-15分子筛，搅拌3-4h后，过滤，得固体，将固体在120-130℃下，进行真空干燥3-5h，得活化的SBA-15；
2）在惰性气体氛围下，在20-30份的甲苯中加入1.5-2份的硅烷偶联剂和0.8-1份的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至70-75℃，搅拌反应26-30h，然后加入0.6-0.8份的NHPI衍生物，在78-82℃下，反应28-30h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，干燥，得负载催化剂。


4.根据权利要求3所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述NHPI衍生物由4-羧基邻苯二酸苷和盐酸羟胺制得。


5.根据权利要求4所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述NHPI衍生物的制备方法如下：
在2-4份的蒸馏水中加入0.41-0.5份的醋酸钠和0.30-0.45份的醋酸，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪武训，戚兴凯，孙春亮，高岩松，周秋火，柏挺，华吉涛，
申请(专利权)人：弘健制药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31