用来分析和优化用于癌症诊断的标记候选物的方法和计算机程序产品技术

提供用来评估和优化在建立对于患有疾病的病人的预后时使用的一个或多个标记的方法和计算机程序产品。更具体地说，所述方法包括步骤：用来系统地评估可从已经暴露于一个或多个生物标记的身体样本（如组织学切片）的图像抽取的多个特征，以便基于一个或多个抽取特征建立预后决定规则，从而决定规则产生是最佳地预测实际病人结果的预后。因而，所述提供的方法和计算机程序产品产生最佳预测预后，以帮助临床医师开发用于有效病人护理管理的策略。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用来挑选、分析、及优化可以是在建立患有癌症的病人的预后(prognosis)时使用的候选物的生物标记的方法。
技术介绍
已知基因增殖(gene amplification)、基因缺失(gene deletion)、及基因突变(gene mutation)通过异常蛋白质表达在异常细胞行为中具有显著作用。关心的细胞行为的范围包括多样化到例如增生或分化调整的行为。因此，在基因增殖、缺失、及突变；mRNA量化；或蛋白质表达分析中的有效探测和量化是必要的，以便有利于在复杂疾病(例如各种形式的癌症)中的有用研究、诊断和预后工具。有旨在基因增殖、缺失、及突变；mRNA量化；或蛋白质表达分析中的探测和量化的多种实验室技术。例如，这样的技术包括Western、Northern及Southern blots；聚合酶连锁反应(“PCR”)；酶标记免疫分离分析(“ELISA”)；及比较基因组杂交(“CGH”)技术。然而，日常利用显微镜法，因为它是一种有益技术，允许在细胞和亚细胞水平下的快速检查，同时能够以较低成本便利地实施。当显微镜法是挑选的实验室技术时，生物样本首先必须经受特定探测和显露制备。一旦样本被制备，人类专家就在定性研究中仅借助于显微镜、或者在定量和一般标准化研究中借助于联接到摄像机和计算机上的显微镜典型地分析样本。在某些实例中，显微镜可以构造成用于完全自动分析，其中显微镜借助于机动载物台和聚焦、机动物镜转换盘、自动光强度控制等自动化。用于探测的样本制备可能涉及适于显微成像分析的不同类型的制备技术，例如基于杂交和基于免疫加标签的制备技术。这样的探测技术可能与适当的显露技术相联，例如与基于荧光和基于可见颜色反应的技术相联。在杂交中(Situ Hybridization，“ISH”)和在杂交中的荧光(Fluorescent In Situ Hybridization，“FISH”)，使用探测和显露技术，例如用于在遗传信息增殖和突变分析中的探测和量化。ISH和FISH都能用于组织学的或细胞学的样本。这些技术使用特定互补探针来识别对应的精确序列。依据使用的技术，特定探针可以包括色度(eISH)标记或荧光(FISH)标记，其中然后使用透射显微镜或荧光显微镜分别分析样本。色度标记或荧光标记的使用取决于用户的目标，每一种类型的标记在特定实例中具有优于另一种的对应优点。成像和显微镜法技术已经被开发，以优化和标准化色度标记或染剂的读数，其可以用来探测和/或量化基因增殖、基因缺失、基因突变、及异常蛋白质表达，上述在分析用所挑选的适当标记处理的组织切面切片以强调异常细胞活动时可以是可见的，这可有助于对于诸如癌症之类的疾病的诊断和/或预后的确定。这样的方法对于得到在给定组织样本内的目标分子种类的定量测量是有用的，然而，如果另外的分子种类在同一组织样本内由另外的生物标记强调，则它们不可能是立即可感觉到的，并且存在辨别和量化这样的特征以便更系统地分析组织样本的需要，从而允许临床医师提供对于患有诸如癌症之类的复杂疾病的病人的更准确预后。例如，在多种类型的癌症中，在早期诊断的少量百分比的病人仍然最终具有不幸的十年结果，如在这十年时段内的疾病复发、转移、或死亡。然而，在早期诊断的大多数癌症病人具有良好的10-年预后，并且未必需要或受益于另外的主动辅助疗法(例如，化学疗法)。例如，当前临床的一致意见是，至少某些早期、结节-阴性乳腺癌病人应该接收辅助化学疗法，但目前没有FDA-核定分析来冒险分层病人以用于更主动治疗。由于大多数这些早期乳腺癌病人在手术和/或辐射疗法之后长期存活而没有进一步治疗，所以对于所有这些病人推荐主动辅助疗法可能是不适当的，特别是鉴于与癌症化学疗法相关的显著副作用。允许把在初始诊断时的早期乳腺癌病人的这些群体区分成良好和不良预后组的组成和方法有助于临床医师选择适当的治疗过程。因而，需要用来评估乳腺癌病人(特别是早期乳腺癌病人)的预后的方法。尽管当前预后标准和标记的定量视频显微镜法分析在预测病人结果和选择适当的治疗过程时提供某种指导，但存在对于利用临床视频显微镜数据以提供最佳特定和灵敏癌症预后(特别是在早期病人中)的系统方法的显著需要。另外，存在对于用来辨别和评估候选标记和其经视频显微镜法辨别的特征的方法的需要，以有助于癌症预后的评估。
技术实现思路
提供一种用来分析和/或评估适于确定癌症病人的预后的至少一个标记的方法和计算机程序产品。用来分析至少一个标记以确定癌症病人的预后的方法包括步骤把身体样本(从癌症病人取得)暴露于所述至少一个标记；使用图像处理系统从至少一个切片的取得图像抽取至少一个可量化特征，其中所述至少一个切片从所述身体样本制备；及把决定规则应用于所述至少一个可量化特征，从而基于所述至少一个可量化特征与决定规则之间的关系确定癌症病人的预后。在用来分析所述至少一个标记的方法的某些实施例中，应用步骤还包括把阈值应用于所述至少一个可量化特征，从而基于所述至少一个可量化特征与阈值之间的关系确定癌症病人的预后。在用来分析所述至少一个标记的方法的又一个实施例中，应用步骤还包括应用用于所述阈值的疾病规则，疾病规则能够建立对应于同阈值相关的至少一个可量化特征的值的良好预后或不良预后。用来评估至少一个标记的方法包括把多个身体样本暴露于所述至少一个标记的步骤，所述多个身体样本从对应的多个病人取得，其中每个病人具有已知结果。该方法还包括使用图像处理系统从多个切片中的每一个的取得图像抽取至少一个可量化特征的步骤。所述多个切片可以从与每个病人相对应的多个身体样本制备。此外，该方法包括步骤把多个候选决定规则应用于多个切片的每一个的至少一个可量化特征，从而为多个切片的每一个提供一个对应候选预后；和对于至少一个可量化特征，选择最佳决定规则，其中最佳决定规则从候选决定规则中选择。所述最佳决定规则规定了，用于多个切片的每一个的候选预后最佳地与对于多个病人的每一个的已知结果相对应。例如，通过确定对于候选决定规则中的每一个的特异性和灵敏性、并挑选具有最靠近所述最佳特异性和灵敏性对(1，1)的决定规则，可以挑选最佳决定规则。本专利技术的方法和计算机程序产品的某些实施例包括评估至少一个标记的统计独立性的步骤，从而保证所述至少一个标记能够提供大体统计地独立于至少一个互补标记的预后。更具体地说，以上评估步骤在某些实施例中还可以包括步骤第一，把观察结果的频率分布与用于暴露于所述至少一个标记和所述至少一个互补标记的第一多个身体样本的理论预后的频率分布相比较，所述第一多个身体样本与具有已知良好结果的病人相对应；第二，把观察结果的频率分布与用于暴露于所述至少一个标记和所述至少一个互补标记的第二多个身体样本的理论预后的频率分布相比较，所述第二多个身体样本与具有已知不良结果的病人相对应；及最后，估计所述至少一个标记相对于所述至少一个互补标记的独立性(在某些情况下，使用卡平方分析)。根据某些实施例，用于评估的方法的应用步骤还可以包括把多个候选阈值应用于每个可量化特征，从而产生与多个候选阈值的每一个相对应的多个候选预后，用于多个身体样本每一个。此外，选择步骤还可以包括从多个候选阈值中选择最佳阈值，从而用于多个切片的每一个的候选预后最佳地与多个病人的每一个的已知结果相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用来分析至少一个标记以确定癌症病人的预后的方法，所述方法包括：　　　　把身体样本暴露于所述至少一个标记，所述身体样本从所述癌症病人取得；　　　　使用图像处理系统从至少一个切片的取得图像抽取至少一个可量化特征，所述至少一个切片从所述身体样本制备；　　　　把决定规则应用于所述至少一个可量化特征，从而基于所述至少一个可量化特征与所述决定规则之间的关系确定所述癌症病人的预后。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-9-22 60/611,965;US 2004-9-22 60/612,0731.一种用来分析至少一个标记以确定癌症病人的预后的方法，所述方法包括把身体样本暴露于所述至少一个标记，所述身体样本从所述癌症病人取得；使用图像处理系统从至少一个切片的取得图像抽取至少一个可量化特征，所述至少一个切片从所述身体样本制备；把决定规则应用于所述至少一个可量化特征，从而基于所述至少一个可量化特征与所述决定规则之间的关系确定所述癌症病人的预后。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述应用步骤还包括把阈值应用于所述至少一个可量化特征，从而基于所述至少一个可量化特征与所述阈值之间的关系确定所述癌症病人的预后。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述应用步骤还包括为所述阈值应用疾病规则，所述疾病规则能够建立对应于与所述阈值相关的所述至少一个可量化特征的值的良好预后或不良预后。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抽取步骤还包括辨别感兴趣区域，从该感兴趣区域抽取所述至少一个可量化特征，所述感兴趣区域在使用图像处理系统取得的所述至少一个切片的图像内。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个标记从包括如下的组中选择色度生物标记；SLPI；PSMB9；NDRG-1；Muc-1；phospho-p27；src；E2F1；p21ras；p53；及其组合。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个可量化特征从包括如下的组中选择透射率；光学密度；细胞形态；以标记强度和细胞形状为特征的细胞类型的百分比；及其组合。7.一种计算机程序产品，能够控制图像处理系统以分析确定癌症病人的预后的至少一个标记，所述计算机程序产品包括计算机可读存储介质，该计算机可读存储介质具有其中存储的计算机可读程序代码部分，所述计算机可读程序代码部分包括用来使用图像处理系统从至少一个切片的取得图像中抽取至少一个可量化特征的可执行部分，所述至少一个切片由从癌症病人取得的身体样本制备，所述身体样本暴露于所述至少一个标记；及用来把决定规则应用于所述至少一个可量化特征的可执行部分，从而基于所述至少一个可量化特征与所述决定规则之间的关系确定癌症病人的预后。8.根据权利要求7所述的计算机程序产品，其中所述用于应用的可执行部分还包括用来把阈值应用于所述至少一个可量化特征的可执行部分，从而基于所述至少一个可量化特征与阈值之间的关系确定癌症病人的预后。9.根据权利要求8所述的计算机程序产品，其中所述用于应用的可执行部分还包括用来应用用于所述阈值的疾病规则的可执行部分，所述疾病规则能够建立对应于与所述阈值相关的所述至少一个可量化特征的值的良好预后或不良预后。10.一种用来评估适于确定癌症病人的预后的至少一个标记的方法，所述方法包括把多个身体样本暴露于所述至少一个标记，所述多个身体样本从对应的多个病人取得，每个病人具有已知结果；使用图像处理系统从多个切片的每一个的取得图像抽取至少一个可量化特征，所述多个切片从与每个病人相对应的所述多个身体样本制备；把多个候选决定规则应用于所述多个切片的每一个的所述至少一个可量化特征，从而为所述多个候选决定规则和所述至少一个可量化特征的多种组合的每一种提供候选预后；及对于所述至少一个可量化特征，选择与最佳预后相对应的最佳决定规则，最佳决定规则从候选决定规则中选择，所述最佳决定规则提供了用于多个切片的每一个的最佳预后最佳地与所述多个病人的每一个的已知结果相对应。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述应用步骤还包括把多个候选阈值应用于所述至少一个可量化特征，从而产生与用于多个身体样本每一个的多个候选阈值的每一个相对应的多个候选预后，并且其中所述选择步骤还包括从所述多个候选阈值中选择最佳阈值，从而用于多个切片的每一个的最佳预后最佳地与所述多个病人的每一个的已知结果相对应。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述应用步骤还包括确定用于多个候选阈值的每一个的疾病规则，所述疾病规则能够建立对应于与多个候选阈值的每一个相关的所述至少一个可量化特征的值的良好预后或不良预后。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述选择步骤还包括确定与多个候选决定规则的每一个相对应的多个特异性和灵敏性对；在接收器操作特性曲线上画出所述多个特异性和灵敏性对；计算在所述多个特异性和灵敏性对的每一对与最佳特异性和灵敏性对之间的多个欧几里得距离；及选择对应于具有到所述最佳特异性和灵敏性对的最小欧几里得距离的特异性和灵敏性对的最佳决定规则。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述抽取步骤还包括辨别感兴趣区域，从该感兴趣区域抽取所述至少一个可量化特征，所述感兴趣区域在使用图像处理系统取得的多个切片的每一个的图像内。15.根据权利要求10所述的方法，还包括评估所述至少一个标记的统计独立性，从而保...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斐尔马塞尔波利，克拉克梅里尔怀特黑德，蒂莫西J费希尔，
申请(专利权)人：三路影像公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]