提供了鉴定具有卵巢癌可能性增加的患者的筛选方法。该筛选方法包括检测身体样品中多个生物标记的表达，其中所述生物标记的超表达表示患有卵巢癌的可能性增加。该筛选方法可以进一步包括两步分析。所关注的生物标记包括基因和蛋白质，例如，它们与ＤＮＡ复制／细胞周期控制中的缺陷，细胞生长和增殖，逃脱细胞凋亡，血管发生或淋巴生成或癌细胞运动性和侵入机制有关。在本发明专利技术的某些方面中，使用生物标记特异性抗体在蛋白质水平上或使用核酸杂交技术在核酸水平上检测生物标记的表达。本文进一步披露了检测患者卵巢癌的方法。进一步提供了用于实施本发明专利技术方法的试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及鉴定患卵巢癌的可能性增加的女性的方法和组合物。
技术介绍
卵巢癌代表了在整体基础上影响女性的一组不同种类的疾病。存 在几种形式的卵巢癌，包括卵巢上皮癌，种系癌和卵巢间质癌。上皮卵巢癌代表了该病最常见的形式。约5-10%的上皮卵巢癌代表了该病 的遗传类型，并且识别了三种常见模式单独的卵巢癌；与分别在染 色体17q21和13ql2上BRAC1和BRCA2遗传连锁相关的卵巢和乳腺癌； 和卵巢和结肠癌。卵巢癌的最重要的危险因素在于与该病的一级亲缘 关系(例如患有卵巢癌的母亲，姊妹或女儿)。例如，参见Patridge 等(1999) CA-A Cancer Journal for Clinicians 49: 297-320。在2005 年，据估计有22， 000个卵巢癌诊断新病例且16， 000人死于卵巢癌。 一般参见American Cancer Society website at www. cancel, org; 在www. cancer, gov.上的National Cancer Institute website。 卵 巢癌为主要影响具有平均年龄在63岁时诊断的绝经后女性。然而，该 病可以影响所有年龄组的女性。National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology和在www. seer, cancer, gov.上的End Results (SEER) Program。卵巢癌阶段的分类基于定位与该病从卵巢扩散的程度。阶段1的 卵巢癌限于卵巢一侧或两侧。阶段2的疾病包括卵巢一侧或两侧中的 肿瘤与骨盆扩散。在阶段3的卵巢癌中，肿瘤存在于卵巢一侧或两侧， 用显微镜证实从腹膜转移到骨盆外部和/或局部淋巴结转移。阶段4 的卵巢癌的特征在于远端转移超过了腹腔。 一般在该病的晚期阶段诊 断卵巢癌，这是因缺乏可以表示存在小肿瘤的特异性临床症状所致。6就年龄为50岁以下的女性而言，在治疗位于一侧或两侧卵巢且疾病预 后最佳时检测到40%以下的卵巢癌。就在50岁以下的女性而言，该病 的数量下降至15%以下。在全部年龄组中受卵巢癌侵害的约68%的女性 未得到诊断，直到存在远端转移。 一般参见National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology和www.seer.cancer.gov. 上的End Results (SEER) Program。卵巢癌通过从卵巢上皮局部脱落入腹腔扩散，随后种植在腹膜上 并且局部侵入肠和膀胱。涉及卵巢癌的淋巴结的存在诊断的卵巢癌的 所有阶段中均是明显的。阳性淋巴结的百分比随疾病的进展显著增加 (即阶段l， 24%;阶段2， 50%;阶段3， 74%;阶段4， 73%),文献同 上。具有卵巢癌的患者存活率为诊断该病时的阶段的函数，其中5-年 存活随晚期疾病而下降。超过90。/。的诊断为阶段l中的卵巢癌的女性 在诊断后存活至少5年。5-年存活率在该病直到阶段4(即远端转移) 也未未得到诊断时低于30%,文献同上。上皮卵巢癌为最常见形式的疾病。存在上皮卵巢癌的4种可识别 的主要组织学类型，并且包括血清，子宫内膜样，透明细胞和粘蛋白 亚型。卵巢癌的发病机制难以理解，但认为由卵巢表面上皮产生。参 见Bell (2005) Mod. Pathol. 18 (Suppl 2):S19-32。在卵巢癌危险 方面提供最大程度降低的生活因素包括经产，使用口服避孕药和人乳 喂养，所有这些均可以防止排卵。因为排卵导致上皮损害，随后是修 复和可能的炎症反应，所以该过程在整个女性育龄过程中不间断地反 复导致细胞损害并且增加卵巢癌的危险。例如，参见Ness等(1999) J. Natl. Cancer Inst. 91:1459-1467。然而，未认识到卵巢癌通过确 定的前体损害逐步进展，诸如对宫颈癌和结肠癌认识到的那些。因此， 大量的研究定向于理解卵巢癌的分子基础和理解卵巢癌的不同组织学 亚型之间的基本差异。这些研究利用了基因表达分析来提供这一理解 并且已经鉴定了一系列用于评价诊断应用的可能的生物标记。例如， 参见0no等(2000) Cancer Res. 60:5007-11; Welsh等(2001) Proc.Natl Acad. Sci. USA 98:1176-1181; Donninger等(2004) Oncogene 23:8065-8077;和Lee等(2004) Int. J. Oncol 24 (4): 847-851。卵巢癌通常因明显的临床症状出现而被检测到，最显著的是出现 腹痛，附件肺块，腹部气胀和尿急。照此，通常在晚期阶段上检测到 卵巢癌，其中预后和临床效果差。在早期阶段(即阶段l)检测到卵巢 癌导致使用标准手术和化疗的治愈率约为90%;因此，在临床上存在 在治疗最为有效的早期阶段检测到卵巢癌的需求。令人遗憾的是，目 前检测早期阶段卵巢癌的篩选方法不足。用于卵巢癌筛选的最新实践 使用应用CA125和经阴道超声(超声检查)。CA125血清水平升高与卵 巢癌相关且随后联用经阴道超声有助于检测存在的卵巢癌。卵巢疾病 的证实基于侵害性操作，诸如剖腹术(laprotomy)。然而，CA125的 应用对一般群体篩选不足，这是因灵敏性有限，特异性有限和<3%的极 差阳性预测值所致。Bast (2003) J Clin Oncol. 21(10 S叩pl): 200-205。作为结果，对在无症状患者群体中对卵巢癌进行一 般性篩选的建议没有一致性。参见National Cancer Institute Web Siteatwww.cancer.gov.。就高危患者而言，用于卵巢癌检观'J的一般 可接受的操作包括使用骨盆检查，使用CA125血清测试和经阴道超声 (超声检查)。Patridge等(1999) CA-A Cancer Journal或CI inicians 49: 297-320。CAU5为一般在上皮细胞表面上表达的充分表征的肺瘤标记，并 且通常在3SU/mL下在正常患者血清中检测到。通常在约85%的卵巢癌 患者中检测到升高的CA125血清水平(〉35U/mL);剩余的15%的卵巢癌 患者具有正常的CAU5血清水平。此外，CA125仅在50°/。的阶段1卵巢 癌患者中升高，由此限制了其在早期卵巢癌检测中的卵巢应用。然而， CAU5升高的血清水平用于监测治疗千预后的疾病复发，并且它代表 了 FDA目前批准的CA125的应用。此外，CA125升高的血清水平预示 了未来可检测到的卵巢癌。一般群体中的卵巢癌低发生率对研发可以促进该病早期检测的筛 选试验产生了明显的挑战。用于具有低发生率的疾病，诸如卵巢癌的篩选方法通常产生假阳性与真阳性的高比率，这限制了这类筛选程序 的临床应用。由于与可能的卵巢癌手术探查相关的高风险，临床有用的筛选试验应指不超过10位女性中实施手术的实际具有卵巢癌的女 性为l位(即至少10。/。的阳性预测值(PPV))。Skates等(2004) J. Clin. Oncol. 22:4059-4066。 PPV高度依赖于特定疾病或疾患的发生率并且 显著本文档来自技高网...
【技术保护点】
鉴定患卵巢癌的可能性增加的患者的筛选方法，该方法包括： ａ）进行第一测定步骤，包括检测身体样品中的第一生物标记或第一组生物标记的表达并且确定第一生物标记或第一组生物标记是否得到超表达；和 ｂ）如果在步骤（ａ）中确定了第一生物标记 或第一组生物标记得到超表达，那么进行第二测定步骤，第二测定步骤包括检测身体样品中的第二生物标记或第二组生物标记的表达并且确定第二生物标记或第二组生物标记是否得到超表达；其中第一和第二生物标记或第一和第二组生物标记的超表达预示患者患卵巢癌的可能性增加。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ费希尔，DP马利诺夫斯基，Q何，CM怀特海德，RL齐克，JW格勒克，
申请(专利权)人：三路影像公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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