普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法技术

本申请提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法，该方法包括将普瑞巴林溶解于在反应溶剂中，在酸性体系下与醛反应并经分离得到目标产物普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。本申请所提供的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物制备方法收率操作简单，产品收率高、纯度好并且成本低。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法
本申请涉及医药制造
，特别涉及普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法。
技术介绍
普瑞巴林(pregabalin)，化学名：(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式C8H17NO2，分子量为159.23，其结构式如下：普瑞巴林商品名为乐瑞卡2004年在美国上市，2010年在中国上市，作为首个被美国和欧洲共同认证用于治疗2种神经痛的药物，主要适应症为糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤性神经痛。
技术实现思路
在普瑞巴林片长期稳定性及加速稳定性研究的过程中，专利技术人发现在普瑞巴林片中存在一种未知的杂质，该杂质在普瑞巴林片长期稳定性及加速稳定性样品中的含量均相对较大，其峰面积比例一般均在0.10-0.70％左右，并且随着储存时间延长其含量会继续增长。处方参数控制不当时，该杂质很容易超过0.20％未知单杂限度指标。经过高分辨质谱及核磁共振表征，确定杂质为普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：在普瑞巴林片分析方法开发及后续的成品检验过程中，需要用该杂质的标准品对普瑞巴林片中此杂质进行定位及定量研究，因此需要用到大量的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物标准品。为了制备普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，可以采用传统的杂质分离方法：在普瑞巴林片强制降解样品或长期稳定性样品中分离目标杂质(普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物)，但是目标杂质经HPLC(高效液相色谱法)检测，其含量最高只能达到0.7％，并且样品还有很多个相似含量的类似杂质，同时辅料的存在也会对分离造成干扰，分离周期长，需要多次分离才能得到纯品，总收率一般只有0.3％左右。基于此，本申请提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物及其制备方法；技术方案如下：本申请首先提供了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：本申请还提供了一种简便高效制备普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的方法，其包括以下步骤：(a)向反应溶剂中加入普瑞巴林、酸及醛，得到反应体系；(b)将反应体系升温至30～100℃，反应0.5～36小时；(c)反应结束后，获得普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述反应溶剂选自水、极性有机溶剂、或水与极性有机溶剂的混合物。在本申请的一些实施方式中，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及N-甲基吡咯烷酮中的一种或其任意组合。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的酸选自有机酸、无机酸或其组合。在本申请的一些实施方式中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸中的一种或其任意组合。在本申请的一些实施方式中，所述无机酸选自盐酸、硫酸及磷酸中的一种或其任意组合。具体实施过程中，可以采用稀盐酸、稀硫酸及稀磷酸等。在本申请的一些实施方式中，所述的醛选自甲醛、二聚甲醛、三聚甲醛及多聚甲醛中的一种或其任意组合。在本申请的一些实施方式中，所述的醛选自甲醛或三聚甲醛。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的酸与普瑞巴林分子的摩尔比为0.01:1～50:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的酸与普瑞巴林分子的摩尔比为0.1:1～2.5:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的酸与普瑞巴林分子的摩尔比为0.1:1～1.6:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的醛与普瑞巴林分子的摩尔比为0.1:1～10:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的醛与普瑞巴林分子的摩尔比为0.3:1～3:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(a)所述的醛与普瑞巴林分子的摩尔比为0.3:1～1.1:1。在本申请的一些实施方式中，步骤(b)中将反应体系升温至55～75℃，反应时间为12～24小时。在本申请的一些实施方式中，步骤(c)包括：反应结束后，去除反应溶剂，从所得到的固体中分离获得普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物。在本申请的一些实施方式中，分离方法选自柱层析或制备液相色谱。在本申请的一些实施方式中，反应结束时的反应体系经HPLC纯度检测，普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的含量约为43-55％。在本申请的一些实施方式中，步骤(c)分离出来的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物经HPLC检测，其纯度可达99.0％以上。本申请制备的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物采用核磁共振氢谱及碳谱检测，其核磁共振氢谱及碳谱谱图分别见图1、表1及图2、表2，化合物原子编号见图3。表1为本申请制备的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的核磁共振氢谱解析。表1质子类型化学位移(ppm)峰型归属H编号质子数C-H0.77dH-7/8/16/1712C-H1.18tH-5/144C-H1.44mH-6/152C-H1.93,2.38dH-2/114C-H2.28mH-3/122C-H2.85,3.38ddH-4/134C-H4.62sH-92表2为本申请制备的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的核磁共振碳谱解析。表2化学位移(ppm)C原子类型C个数归属C编号22.5CH34C-7/8/16/1725.9CH2C-6/1529.7CH2C-3/1237.5CH22C-2/1143.8CH22C-5/1448.9CH21C-952.3CH22C-4/13175.4C2C-1/10本发制备的普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，其[M+H+]精确分子量为295.2380，[M+K+]精确分子量为333.1943，匹配分子式为C17H30N2O2，见图4。经过上述的结构表征可以确定，本申请提供的方法实现了普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的制备。本申请提本文档来自技高网...

【技术保护点】
普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物，其结构式如下：





一种普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的制备方法，其包括以下步骤：
(a)向反应溶剂中加入普瑞巴林、酸及醛，得到反应体系；
(b)将反应体系升温至30～100℃，反应0.5～36小时；
(c)反应结束后，获得普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物；
其中，所述普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚物的结构式如下：





根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(a)所述反应溶剂选自水、极性有机溶剂、或水与极性有机溶剂的混合物；优选地，所述极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及N-甲基吡咯烷酮中的一种或其任意组合。


根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的酸选自有机酸、无机酸或其组合；优选地，所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸中的一种或其任意组合；所述无机酸选自盐酸、硫酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：林金生，刘晓飞，李丹，王静，李月，朱文泉，陈文斌，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33