四氢吡咯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种四氢吡咯类化合物的制备方法。本发明专利技术的制备方法以普通易得的3‑甲氧基苯甲醛为初始原料，经Wttig反应、环合反应、脱苄反应、还原胺化反应以及脱保护反应，得到化合物002，且操作简单。此外，本发明专利技术的化合物002对精神分裂症阳性症状具有较佳抑制作用，并且对精神分裂症阴性症状和认知功能也有很好的改善。

【技术实现步骤摘要】
四氢吡咯类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种四氢吡咯类化合物的制备方法。
技术介绍
精神分裂症(Schizophrenicdisorder)是一种极为严重的精神疾病，可归纳为阳性症状、阴性症状和识别记忆障碍三种。阳性症状(Positivesymptoms)，表现为幻觉和妄想，躁动，偏执狂，思维障碍和行为异常；阴性症状(NegativeSymptoms)表现为情感迟钝、寡言少语、兴趣缺乏，快感缺失以及孤僻不合群；识别记忆障碍(CognitiveDeficits)，表现为注意力不能集中，记忆力严重衰退，无能力按计划行为。目前临床使用的第一代和第二代精神分裂症药物对阳性症状有比较好的治疗作用，可以减轻或消除妄想、幻觉和思维障碍等症状。但是，几乎所有的临床药物对精神分裂症阴性症状、认知缺陷和记忆障碍均无显著治疗作用。精神分裂症的发病机制有多种假说，其中包含传统的大脑多巴胺能神经系统功能亢奋假说。该假说认为精神分裂症的发病原因可能与大脑中多巴胺功能失调有关。在人体中已经发现了5种多巴胺受体亚型D1-D5。多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)是位于多巴胺神经元突触前膜的糖蛋白，重摄取突触间隙中的多巴胺进入前膜，是终止多巴胺生理效应的主要方式。1996年Kulagowski等人(J.Med.Chem.1996,39,1941-1942)报道了带有4-苯基和4-羟基取代的哌啶类化合物L741626作为多巴胺D2受体拮抗剂的活性，但未见其DAT抑制活性的报道。2009年Sikazwe等人(Bioorg.Med.Chem.17(2009)1716-1723)报道了具有3-苯基和3-羟基取代的四氢吡咯类化合物4。该化合物显示了中等强度的D4受体拮抗作用，而对D2受体基本没有拮抗作用。目前未见其它具有类似结构化合物作为D2受体和DAT受体双重拮抗剂或抑制剂的报道。化合物L741626和化合物4的结构如下：
技术实现思路
本专利技术提供了一种四氢吡咯类化合物的合成方法。本专利技术的制备方法以普通易得的3-甲氧基苯甲醛为初始原料，经Wttig反应、环合反应、脱苄反应、还原胺化反应以及脱保护反应，得到化合物002，且操作简单。此外，本专利技术的化合物002对精神分裂症阳性症状具有较佳抑制作用，并且对精神分裂症阴性症状和认知功能也有很好的改善。本专利技术提供了一种如式002所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤S1：将化合物M-1与叶丽德试剂进行Witting反应，得到化合物M-2；步骤S2：将所述化合物M-2与环合试剂进行环合反应，得到化合物M-3；步骤S3：将所述化合物M-3进行脱苄反应，得到化合物M-4；步骤S4：将所述化合物M-4与化合物A进行还原胺化反应，得到化合物M-5；步骤S5：将所述化合物M-5进行脱保护反应，得到化合物002；其中，用“*”标注的碳是指S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。步骤S1中，所述的Wittig反应的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，本专利技术优选下述条件和操作：步骤S1中，所述的Wittig反应可以在保护气体下进行。所述保护气体可以为氮气。步骤S1中，所述的Wittig反应使用的碱性试剂可以为碱金属碳酸盐和/或碱金属磷酸盐。所述的碱金属碳酸盐可以为K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3中的一种或多种，还可以为K2CO3。所述的碱金属磷酸盐可以为K3PO4和/或Na3PO4。步骤S1中，所述的叶丽德试剂可以为膦叶丽德试剂。所述的膦叶丽德试剂可以为本领域常规的膦叶丽德试剂，优选甲基三苯基碘化膦。步骤S1中，所述的化合物M-1与所述的叶丽德试剂的摩尔比可以为1:1～1:2，例如1:1.2。步骤S1中，所述的Wittig反应使用的有机溶剂可以为醚类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，还可以为醚类溶剂。所述的醚类溶剂可以为本领域常规的醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，还可以优选为四氢呋喃。步骤S1中，所述的Wittig反应的温度可以为0～150℃，还可以为0～110℃，例如110℃。步骤S1中，所述的反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC，LC-MS)，一般以化合物M-1不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间优选4～20h，例如16h。步骤S1中，所述的Wittig反应结束后，还可进一步包括后处理。所述后处理包括以下步骤：将反应结束后的反应液浓缩、萃取、水洗、干燥、浓缩和柱层析。其中，所述的萃取的条件和操作均为本领域常规的条件和操作。所述的萃取所用的有机溶剂优选酯类溶剂，进一步优选乙酸乙酯。所述的柱层析的条件和操作均为本领域常规的条件和操作。所述的柱层析所用的洗脱剂优选烷烃类溶剂，进一步优选环己烷。步骤S2中，所述的环合反应的条件和操作可为本领此类反应常规的条件和操作，本专利技术优选以下条件和操作：步骤S2中，所述的环合反应使用的催化剂可以为有机羧酸类化合物。所述的有机羧酸类化合物优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，还可以优选三氟乙酸。步骤S2中，所述的环合反应使用的催化剂与所述的化合物M-2的摩尔比可以为0.1:1～0.3:1，例如0.1:1。步骤S2中，所述的环合试剂可以为(N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅基甲基)苄胺)。步骤S2中，所述的环合试剂与所述的化合物M-2的摩尔比可以为2.0:1～3.0:1，例如2:1。步骤S2中，所述的环合反应使用的有机溶剂可以为醚类溶剂、氯代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，还可以为氯代烃类溶剂。所述氯代烃类溶剂可以为二氯甲烷。所述醚类溶剂可以为四氢呋喃。所述的酯类溶剂可以为乙酸乙酯。步骤S2中，所述的环合反应的温度可以为-10～40℃，例如20℃。步骤S2中，所述的环合反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC，LC-MS)，一般以化合物M-2不再反应或者消失作为反应的终点。所述的反应时间优选4～48h，例如48h，又例如16h，。所述的环合反应结束后，还可进一步包括后处理。所述后处理包括以下步骤：将反应结束后的反应液水洗、干燥、浓缩和柱层析。其中，机所述的柱层析的条件和操作均为本领域常规的条件和操作。所述的柱层析所用的洗脱剂优选石油醚和乙酸乙酯。所述石油醚与所述乙酸乙酯的体积比为10:1～1:1。步骤S3中，所述的脱苄反应的条件和操作可为本领此类反应常规的条件和操作，本专利技术优选以下条件和操作：步骤S3中，所述的脱苄反应使用的金属催化剂可以为Pd/C、Pd(OH)2/C和RaneyNi中的一种或多种，还可以为Pd/C。步骤S3中，所述的脱苄反应使用的金属催化剂与所述的化合物M-3的摩尔比可以为0.1:1～0.2:1，例如0.1:1。步骤S3中，所述的脱苄反应使用的有机溶剂可以为醚类溶剂、氯代烃类溶剂、酯类溶剂和醇类溶剂中的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式002所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：/n步骤S1：将化合物M-1与叶丽德试剂进行Witting反应，得到化合物M-2；/n步骤S2：将所述化合物M-2与环合试剂进行环合反应，得到化合物M-3；/n步骤S3：将所述化合物M-3进行脱苄反应，得到化合物M-4；/n步骤S4：将所述化合物M-4与化合物A进行还原胺化反应，得到化合物M-5；/n步骤S5：将所述化合物M-5进行脱保护反应，得到化合物002；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式002所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤S1：将化合物M-1与叶丽德试剂进行Witting反应，得到化合物M-2；
步骤S2：将所述化合物M-2与环合试剂进行环合反应，得到化合物M-3；
步骤S3：将所述化合物M-3进行脱苄反应，得到化合物M-4；
步骤S4：将所述化合物M-4与化合物A进行还原胺化反应，得到化合物M-5；
步骤S5：将所述化合物M-5进行脱保护反应，得到化合物002；



其中，用“*”标注的碳是指S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的Wittig反应在保护气体下进行；
和/或，步骤S1中，所述的Wittig反应使用的碱性试剂为碱金属碳酸盐和/或碱金属磷酸盐；
和/或，步骤S1中，所述的叶丽德试剂为膦叶丽德试剂；
和/或，步骤S1中，所述的化合物M-1与所述的叶丽德试剂的摩尔比为1:1～1:2；
和/或，步骤S1中，所述的Wittig反应使用的有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，还可以为醚类溶剂；
和/或，步骤S1中，所述的Wittig反应的温度为0～150℃。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的保护气体为氮气；
和/或，步骤S1中，当所述的碱性试剂为碱金属碳酸盐时，所述的碱金属碳酸盐为K2CO3、Na2CO3和Cs2CO3中的一种或多种，还可以为K2CO3；
和/或，步骤S1中，当所述的碱性试剂为碱金属磷酸盐时，所述的碱金属磷酸盐为K3PO4和/或Na3PO4；
和/或，步骤S1中，当所述的叶丽德试剂为膦叶丽德试剂时，所述的膦叶丽德试剂为甲基三苯基碘化膦；
和/或，步骤S1中，所述的Wittig反应使用的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环，还可以为四氢呋喃；
和/或，步骤S1中，所述的Wittig反应的温度为0～110℃。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述的环合反应使用的催化剂为有机羧酸类化合物；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应使用的催化剂与所述的化合物M-2的摩尔比为0.1:1～0.3:1；
和/或，步骤S2中，所述的环合试剂为
和/或，步骤S2中，所述的环合试剂与所述的化合物M-2的摩尔比为2.0:1～3.0:1；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应使用的有机溶剂为醚类溶剂、氯代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，还可以为氯代烃类溶剂；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应的温度为-10～40℃。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，当所述的环合反应使用的催化剂为有机羧酸类化合物时，所述的有机羧酸类化合物为甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，还可以为三氟乙酸；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应使用的有机溶剂为醚类溶剂时，所述醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应使用的有机溶剂为氯代烃类溶剂时，所述氯代烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，步骤S2中，所述的环合反应使用的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。


6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的脱苄反应使用的金属催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C和RaneyNi中的一种或多种；
和/或，步骤S3中，所述的脱苄反应使用的金属催化剂与所述的化合物M-3的摩尔比为0.1:1～0.2:1；
和/或，步骤S3中，所述的脱苄反应使用的有机溶剂为醚类溶剂、氯代烃类溶剂、酯类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种，还可以为醇类溶剂；
和/或，步骤S3中，所述的脱苄反应的还在一定的压力下进行反应；
和/或，步骤S3中，所述的脱苄反...

【专利技术属性】
技术研发人员：党柱，克里斯汀·珏蔡，雒震，王刘刚，鲍丹，
申请(专利权)人：迈第康上海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31