N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，尤其涉及N‑杂环稠合色胺‑β‑内酰胺衍生物及其制备方法与应用，制备方法为将醛类化合物和丙炔酸加入甲醇中搅拌，随后加入色胺和异氰化物搅拌反应，在氮气氛围下去除甲醇，得到的残渣溶解于乙腈中，并加入K

【技术实现步骤摘要】
N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
肿瘤已经成为全球疾病致死的重要元凶之一，严重威胁人类健康和社会发展的疾病。目前西医对肿瘤的治疗有多种手段：(1)手术治疗，容易复发且不易预后；(2)化学药物治疗，伴有副作用大和损伤肝功能等缺点；(3)放射治疗；适应于癌症病情较为稳定，无发生转移，且不伴有其他并发症患者；(4)生物治疗；一些生物反应调节剂可增强病人的抵抗力，达到杀伤和抑制癌细胞的目的，可与化疗联合应用，虽然生物治疗效果显著并且毒副作用小，但并不表明其适合所有癌症患者，比如：晚期肝癌肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者，脏器移植者，艾滋病患者，不可控制的严重感染者等。西医诸多疗法虽然对肿瘤患者具有控制病情发展，缓解症状等作用，但是目前关于抑制肿瘤细胞活性的有效药物的报道还是较少。色胺和色胺类似物的衍生物，诸如同质色胺；色胺、色胺类似物及其衍生物还形成了许多药物化合物的骨架，例如致幻剂麦角酰二乙胺(LSD)、抗疟原虫药螺吲哚酮(Yeung等人，2010,JMedChem.53:5155–5164)，痛觉螺环己烷衍生物(美国专利公布号20100240897)，以及法尼酯X受体拮抗剂氮杂卓并吲哚(azepinoindole)衍生物(美国专利公布号20100173824)等。色胺衍生物类化合物是生物碱类化合物的一员，具有独特的药理及生理活性，在临床上被广泛使用，目前关于色胺衍生物类化合物在肿瘤方面的应用报道甚少。β-内酰胺具有显著的生物活性和药理活性，例如抗病毒、抗革兰氏阴性杆菌等，传统的β-内酰胺类化合物一般作为抗菌药物使用，在治疗抗菌感染中具有重要作用。近年来，含有该基团的化合物被发现具有抗肿瘤活性，DiChen等人发现N-硫醇化-β-内酰胺类化合物可诱导癌细胞DNA损伤和凋亡，其中，化合物β-内酰胺L-1对乳腺癌有明显的抑制作用(参见CancerLett.2008,268,63-68)。将色胺和β-内酰胺结合在一起，合成一类新型色胺-β-内酰胺衍生物，并对其抗肿瘤活性进行初步评价，目前还未见相关报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是提供N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物及其制备方法与应用，采用Ugi反应，在微波辐射条件辅助反应合成N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，整个制备方法操作简单，反应温和，产率较高；合成的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：本专利技术一方面在于提供了一种N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，所述衍生物的结构通式如下：其中，R1选自苯基、卤代苯基、对甲苯基，R2选自苄基、卤代苄基、环己基。作为优选的，所述卤代苯基为4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基中的一种，所述卤代苄基为3-氟苄基。作为优选的，所述衍生物选自下列化合物：1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-3-亚甲基-4-氧代-2-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-氟苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-氯苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-溴苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-3-亚甲基-4-氧代-2-(对甲苯基)氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧代-2-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-亚甲基-4-氧杂氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-溴苯基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧杂氮杂环丁烷-2-羧酰胺；1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-环己基-3-亚甲基-4-氧代-2-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰胺。本专利技术的另一方面在于提供了上述N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法以醛类化合物、色胺、丙炔酸和异氰化物为主要原料，采用Ugi反应，微波辐射条件辅助反应合成N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，合成路线如下：作为优选的，所述制备方法如下：在室温下，将等摩尔量的醛类化合物和丙炔酸加入甲醇中搅拌，随后加入等摩尔量的色胺和异氰化物搅拌反应，反应完成后，在氮气氛围下去除甲醇，得到的残渣溶解于乙腈中，并加入K2CO3，密封置于120℃的微波炉中加热10min，除去乙腈，随后用乙酸乙酯稀释，盐水冲洗，硫酸钠干燥并浓缩，得到的浓缩物通过硅胶柱色谱法进行纯化，采用乙酸乙酯/正己烷进行梯度纯化，干燥，得到N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物。作为优选的，所述色胺和K2CO3的摩尔比为1:2。另外，本专利技术还提供了上述N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。上述N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物可用作制备治疗结肠癌和胰腺癌的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包含N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，水合物或其组合及辅料。本专利技术采用Ugi反应，在微波辐射条件辅助反应合成N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，整个制备方法操作简单，反应温和，产率较高。合成的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物对肝癌、乳腺癌、头颈部鳞癌和结肠癌细胞系的细胞活力均存在一定程度的抑制作用，尤其是化合物6h对结肠癌和胰腺癌细胞表现出良好的抑制效果，由此可见，本专利技术的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物可以抑制或杀灭肿瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中。附图说明图1是化合物6a-6j对肝癌细胞株、乳腺癌细胞株、头颈部鳞癌细胞株和结肠癌细胞株细胞活力的影响图；图2是化合物6a-6j对胰腺癌细胞株活力的影响图；图3是不同浓度的化合物6h对AsPC-1、HPAC、SW1990和PANC-1细胞系活力的影响图；图4是通过蛋白质印迹法检测细胞增殖和凋亡蛋白表达图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，以醛类化合物、色胺、丙炔酸和异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式如下：/n

【技术特征摘要】
1.N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式如下：



其中，R1选自苯基、卤代苯基、对甲苯基，R2选自苄基、卤代苄基、环己基。


2.根据权利要求1所述的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物及其制备方法与应用，其特征在于，所述卤代苯基为4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基中的一种，所述卤代苄基为3-氟苄基。


3.根据权利要求1或2所述的N-杂环稠合色胺-β-内酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下列化合物：
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-3-亚甲基-4-氧代-2-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-氟苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-氯苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-2-(4-溴苯基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-苄基-3-亚甲基-4-氧代-2-(对甲苯基)氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧代-2-苯基氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-亚甲基-4-氧杂氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-溴苯基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧氮杂环丁烷-2-羧酰胺；
1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(3-氟苄基)-3-亚甲基-4-氧杂氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：高丽霞，李世强，唐艳，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：重庆;50