一种抗菌药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗菌药物，抗菌药物为2‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑3‑(1H‑1,2,3,4‑四唑‑1‑基)‑2‑丙醇，该化合物在氟康唑基础上进行修饰改造，引入四唑环，相比氟康唑，本发明专利技术的化合物具有更广谱的抗微生物活性。本发明专利技术还公开了一种抗菌药物的制备方法，该方法在保留氟康唑上大部分具有药效的结构基础上，通过引入四唑环得到2‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑3‑(1H‑1,2,3,4‑四唑‑1‑基)‑2‑丙醇。

An antibacterial drug and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌药物及其制备方法
本专利技术属于化学合成领域，特别是涉及一种抗菌药物及其制备方法。
技术介绍
氟康唑(FCZ)作为被用于全身性真菌感染的抗真菌三唑类药物，具有低毒、易于吸收、生物利用度高、作用范围大等优点。可是由于氟康唑的滥用，使真菌对其的耐药性愈发严重，所以在对氟康唑的深入改造方面就至关重要。四唑环作为富电子五元平面共轭体系，具备电子给受体的双重特性。这一特性使其能够形成多种的次级键，如氢键、金属配位、π-π堆积、静电作用，这样可以表现出更多不同的性能，使四唑类化合物被广泛应用于众多领域。其中医药方面，一些四唑类化合物本身表现出广泛的生物活性，包括抗菌性能和抗真菌性能，并且已经取得了优秀的临床数据[见MuszalskaI,J.Pharm.Sci.,2014,103(1):2-28]；同时，在药物设计与开发过程中，四唑环能够被用来改善已知药物的生物活性，同时四唑环的引入往往可以增强药物的功效及延长药物的作用时间[见V.A.Ostrovskii,RussianChemicalBulletin,2012,61(4):768-780]。除此之外，通常不会有伴随急性毒性的增加[见V.A.Ostrovskii,Comp.Heterocycl.Chem.III,2008,6:257]。四唑环是现代药物分子设计中重要的结构片段，它可以通过多种相互作用与生物体内多种酶或受体等作用靶点结合，表现出优异的生物活性。基于以上背景，在保留氟康唑上大部分具有药效的结构基础上，拟对氟康唑进行修饰改造。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通过引入四唑环而具有更广谱的抗微生物活性(相比氟康唑)的抗菌药物及其制备方法。为了达成上述目的，本专利技术的技术方案是：一种抗菌药物，所述抗菌药物为2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇，所述抗菌药物的化学结构式为：采用上述技术方案后，本专利技术一种抗菌药物，具有以下有益效果：该化合物在氟康唑基础上进行修饰改造，引入四唑环，相比氟康唑，本专利技术的化合物具有更广谱的抗微生物活性。一种所述的抗菌药物的制备方法，包括如下步骤：(1)以氯乙酰氯、间二氟苯为原料，并以氯化铝为催化剂，室温反应，冰浴下加入盐酸水溶液，析出固体，过滤后所得固体用溶剂溶解，旋蒸除去溶剂得到2-氯-2',4'-二氟苯乙酮；(2)将1,2,4-1H-三氮唑和步骤(1)得到的2-氯-2',4'-二氟苯乙酮溶解于乙酸乙酯中，滴加三乙胺，反应6～8小时后，过滤，滤液以设定比例的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过层析柱分离，得到α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮；(3)将步骤(2)中α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮溶解于溶剂中，再加入三甲基碘化亚砜和三甲基十六烷基溴化铵，反应温度为40～80℃，滴加质量浓度20％的氢氧化钠水溶液，反应1～5小时后，经萃取、水洗，旋蒸除去溶剂，残留液用乙酸乙酯稀释，在冰浴条件下再滴加甲烷磺酸的乙酸乙酯溶液，析出固体，所得固体用热乙醇溶解，完全溶解后析出固体，过滤得到1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑；(4)将1H-四氮唑和步骤(3)得到的1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑溶解于乙醇中，滴加三乙胺，反应温度升至设定温度，反应9～12小时后，以设定比例的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过层析柱分离，得到2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇。进一步地，步骤(1)中，间二氟苯与氯乙酰氯的摩尔比为1:1～1.2；间二氟苯与氯化铝的摩尔比为1:1～1.2。进一步地，所述的步骤(1)中，盐酸水溶液中盐酸和水的体积比为1:1-1:5，氯化铝：盐酸：水的质量比为1:1:1-1:3:15。进一步地，步骤(2)中，2-氯-2',4'-二氟苯乙酮与1,2,4-1H-三氮唑的摩尔比为1:1～1.2；2-氯-2',4'-二氟苯乙酮与三乙胺的摩尔比为1:1～1.2。进一步地，步骤(2)中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为5:1-5:5。进一步地，所述的步骤(3)中，所用溶剂为甲苯、苯或环己烷。进一步地，所述的步骤(3)中α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:1；α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮与氢氧化钠的摩尔比为1:3～1:9。进一步地，步骤(4)中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为5:1-5:5。进一步地，步骤(4)中，1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑与1H-四氮唑的摩尔比为1:1～1.2；1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑与三乙胺的摩尔比为1:1～1.2。采用上述技术方案后，本专利技术一种抗菌药物的制备方法，具有以下有益效果：该方法在保留氟康唑上大部分具有药效的结构基础上，通过引入四唑环得到2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇。附图说明图1是本专利技术2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇的傅里叶变换红外光谱图。图2是本专利技术2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇的核磁共振氢谱图。图3是本专利技术2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇的核磁共振碳谱图。具体实施方式为了进一步解释本专利技术的技术方案，下面通过具体实施例来对本专利技术进行详细阐述。实施例1一、制备方法本专利技术一种抗菌所述抗菌药物为2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇(TFCZ)，所述抗菌药物的化学结构式为：本专利技术一种如上述的抗菌药物的制备方法，其合成路线如下所示：本专利技术一种如上述的抗菌药物的制备方法，包括如下步骤：(1)2-氯-2',4'-二氟苯乙酮的制备：室温下，依次向已干燥的100ml三口瓶中加入无水氯化铝6.68g和间二氟苯5.71g。在磁力搅拌5min下，用恒压滴液漏斗向三口瓶中缓慢地滴加氯乙酰氯5.65g，3h后反应完毕。冰浴下向三口瓶中加入盐酸水溶液(盐酸和水的体积比为1:2)，析出大量固体，过滤干燥得粗产品；粗产品用10ml二氯甲烷溶解，过滤除去不溶性杂质，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂(即二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗菌药物，其特征在于：所述抗菌药物为2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇，所述抗菌药物的化学结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗菌药物，其特征在于：所述抗菌药物为2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇，所述抗菌药物的化学结构式为：





2.一种如权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以氯乙酰氯、间二氟苯为原料，并以氯化铝为催化剂，室温反应，冰浴下加入盐酸水溶液，析出固体，过滤后所得固体用溶剂溶解，旋蒸除去溶剂得到2-氯-2',4'-二氟苯乙酮；
(2)将1,2,4-1H-三氮唑和步骤(1)得到的2-氯-2',4'-二氟苯乙酮溶解于乙酸乙酯中，滴加三乙胺，反应6～8小时后，过滤，滤液以设定比例的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过层析柱分离，得到α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮；
(3)将步骤(2)中α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮溶解于溶剂中，再加入三甲基碘化亚砜和三甲基十六烷基溴化铵，反应温度为40～80℃，滴加质量浓度20％的氢氧化钠水溶液，反应1～5小时后，经萃取、水洗，旋蒸除去溶剂，残留液用乙酸乙酯稀释，在冰浴条件下再滴加甲烷磺酸的乙酸乙酯溶液，析出固体，所得固体用热乙醇溶解，完全溶解后析出固体，过滤得到1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑；
(4)将1H-四氮唑和步骤(3)得到的1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑溶解于乙醇中，滴加三乙胺，反应温度升至设定温度，反应9～12小时后，以设定比例的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂通过层析柱分离，得到2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)-2-丙醇。

【专利技术属性】
技术研发人员：李明春，辛梅华，胡辰，
申请(专利权)人：华侨大学，
类型：发明
国别省市：福建;35