3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用技术

本发明专利技术涉及一种3‑咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用，靛红唑醇类化合物如通式V所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

3-imidazole substituted indo-imidazole alcohols and their preparation methods and medical applications

【技术实现步骤摘要】
3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
本专利技术属于化学合成领域，涉及3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物，还涉及该化合物的制备方法和医药应用。
技术介绍
微生物感染已经成为人类健康的最大威胁。目前为止，已有大量的抗生素以及合成药用于治疗微生物感染。然而对这些抗微生物药物的过度依赖导致了一些多药耐药菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐万古霉素屎肠球菌，从而使许多传统的抗生素与合成药失效。因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。靛红是一个众所周知的药物试剂，并且其作为生物调节剂广泛存在于人类与动物的大脑、神经末梢和其他流体部位。靛红分子结构的多功能性使得其在结构修饰与结构衍生方面成为了一个理想的底物，并且可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痉挛、抗HIV、抗炎等。靛红衍生物羟吲哚已被广泛用于药物分子的合成，例如美国食品与药物管理局批准上市的含有羟吲哚片段的药SU-5416与SU-11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。此外，靛红环化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能够增加其抗菌活性。随着众多含有靛红结构片段的药物相继问世，靛红类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点，主要是通过对其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。唑醇片段是一个广泛存在于生物活性分子中的重要药效片段。近年来有许多唑醇类化合物已被成功开发并广泛用于临床。例如三唑醇类化合物氟康唑与伏立康唑作为治疗真菌感染的一线药物在治疗白色念珠菌与新球阴性菌感染时具有十分好的疗效。硝基咪唑类唑醇化合物如甲硝唑，塞克硝唑与奥硝唑已多年用于治疗由厌氧菌引起的感染疾病。关于唑醇类抗菌药物的研发引起了广泛的关注。此外，唑环的独特的芳香氮杂环结构使得唑类衍生物能快速高效地与生物体内的蛋白质、酶及受体等生物大分子发生作用而发挥良好的生物活性。唑类化合物在治疗感染疾病时具有高治愈率、好的药代动力学性质、高活性以及低毒性等优点。羟基作为氢键供体能够与生物体中活性分子发生氢键相互作用从而提高药物分子的生物活性近年来，通过唑醇与其他药效片段的结合以开发具有新靶点或多种作用模式的新化合物已受到广泛关注。因此，使用唑醇片段修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗菌药物引起了我们的研究兴趣。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种靛红唑醇类化合物及其可药用盐；本专利技术的目的之二在于提供靛红唑醇类化合物及其可药用盐制备方法；本专利技术的目的之三在于提供含有所述靛红唑醇类化合物的制剂；本专利技术的目的之四在于提供所述的靛红唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，结构如通式V所示：式中，R1为氢、烷基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、烯基、苯基、取代苯基。优选的，R1为氢、甲基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、乙烯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基。优选的，为下述化合物中的任一种：更优选的，所述靛红唑醇类化合物为V-1、V-2、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11、V-12。2、所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，通式V所示靛红唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式VIII所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的硝基咪唑，在碱的作用下回流中发生开环反应即制得通式V所示3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物的可药用盐；优选的，反应溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；硝基咪唑与碳酸钾一起加入60℃反应0.5h；原料在室温下加入，回流下反应10-12h。3、含有所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。4、所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。本专利技术的有益效果在于：本专利技术利用药物设计拼合原理，首次在吲哚上引入唑醇片段，设计合成了一系列结构新颖的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。本专利技术中，靛红衍生物VI参考文献“MehraNV,HopperM,PatelN,HallD,WrischnikLA,LandKM,KumarV.Designandsynthesisofβ-aminoalcoholbasedβ-lactam–isatinchimerasandpreliminaryanalysisofinvitroactivityagainsttheprotozoalpathogenTrichomonasvaginalis.Med.Chem.Commun.,2013,4,1018–1024.”。VII～VIII所示靛红衍生物的制备：参考文献“ChouhanM,SenwarKR,SharmaR,GroverV,NairVA.Regiospecificepoxideopening:afacileapproachforthesynthesisof3-hydroxy-3-aminomethylindolin-2-onederivatives.GreenChem.,2011,13,2553–2560.SenwarKR,SharmaP,ReddyT.S,JeengarMK,NayakV.L,NaiduVGM,KamalA,Shankaraia本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于：结构如通式V所示：/n

【技术特征摘要】
1.3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于：结构如通式V所示：



式中，R1为氢、烷基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、烯基、苯基、取代苯基。


2.根据权利要求1所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于：R1为氢、甲基；R2为氢、硝基；R3为氢、硝基；R6为氢、乙烯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基。


3.根据权利要求2所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任意一种：








4.根据权利要求3所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述靛红唑醇类化合物为V-1、V-2、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11、V-12。


5.权利要求1至4任一项所述的3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：通式V所示靛红唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式VIII所示化合物溶于有机溶剂中，加入硝基咪唑，在碱的作用下回流发生...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，坦咖丹初·维加库玛·瑞迪，张园，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50