作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒（HPV）诱导的宫颈癌的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。所述化合物为式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐。药效试验表明，本发明专利技术化合物对于高危型人乳头状瘤病毒诱导的人宫颈癌HeLa细胞、SiHa细胞具有优异的细胞毒性，并且进一步的试验表明所述细胞毒性来源于本发明专利技术化合物对于HPV的优异的抑制活性。因此，本发明专利技术化合物适合用作预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的药物。

As a compound for the prevention or treatment of cervical cancer induced by human papillomavirus (HPV)

【技术实现步骤摘要】
作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及一种作为用于预防或治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)诱导的宫颈癌的化合物。
技术介绍
宫颈癌(cervicalcancer)是常见的妇科恶性肿瘤之一，严重威胁着广大妇女的身心健康，宫颈癌是一个从宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)发展至早期浸润癌直至浸润癌的由量变到质变连续发展的过程。CIN是与子宫颈癌密切相关的一组癌前病变。国内外大量流行病学调查和分子生物学研究表明，高危型人乳头状瘤病毒(high-riskhumanpapillomavirus，HR-HPV)如HPV-16、HPV-18等持续感染是引发CIN及子宫颈癌进展和复发的重要病原学因素(ZhaiL，TumbanE.Gardasil-9：Aglobalsurveyofprojectedeffficacy.AntiviralRes，2016(130)：101-109.LeeS.J.，etal.Immonotherapyforhumanpapillomavirus-associateddiseaseandcervicalcancer：reviewofclinicalandtranslationalresearch.JGynecolOncol，2016，27(5)：e51)。因此，预防宫颈癌发生及复发的关键在于清除HPV。针对宫颈HPV感染，目前临床上尚缺乏公认有效的治疗手段。近年宫颈HPV感染的临床治疗主要有药物、物理、手术及综合治疗等。在药物治疗方面，最常用的治疗药物是免疫调节剂如干扰素等，腐蚀剂如聚甲酚磺醛、三氯醋酸等，HPV疫苗等，通常还有中药治疗；物理治疗则是包括超声、冷冻、激光、微波、波姆光、光动力学疗法等；手术治疗主要是将宫颈病变组织局部切除，主要适用于CINII～III患者。但是，目前国内外仍缺少公认的十分有效的抗HPV的化合物。硝基咪唑是一类重要的药物，硝基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑、地美硝唑等广泛用于临床，硝基咪唑结构中的咪唑环与强吸电子基团硝基共缀不仅扩大了双氮五元杂环的共轭体系，更重要的是增强了发生π-π堆积、疏水作用、范德华力、氢键、配位金属离子等多种非共价键超分子相互作用的能力。因此，硝基咪唑类药物具有抗菌、抗原虫、抗肿瘤、抗病毒等多方面的作用。本专利技术人通过对硝基咪唑类化合物的深入研究，发现了一种具有HPV抑制活性、并且对于HPV诱导的宫颈癌具有预防或治疗作用的新型硝基咪唑类化合物。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种作为用于预防或治疗由HPV诱导的宫颈癌的化合物，所述化合物对于HPV具有十分优异的抑制活性。一方面，本专利技术提供了一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：其中：R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；L表示-(CRsR6)n-，其中R5和R6各自独立地选自：氢或(C1-C6)烷基；n表示1、2、3、4或5；其中，上述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选地被选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷氧基的基团单或多取代。在本专利技术的一些实施方案中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素或(C1-6)烷基。在本专利技术的一些实施方案中，所述L为：-(CH2)n-，优选-(CH2)2-。在本专利技术的一些实施方案中，所述卤素是指氟、氯、溴及碘。在本专利技术的一些实施方案中，所述烷基是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，其可以为直链烷基、支链烷基或环烷基，优选具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子，特别优选1至4个碳原子。实例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊基、环己基等，但不限于此。在本专利技术的一些实施方案中，所述化合物选自：除非其他方面表明，本专利技术所描述的结构式包括所有的立体异构体形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))。因此，本专利技术的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本专利技术的范围。本专利技术化合物可以以异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。除非其他方面表明，本专利技术的化合物的所有互变异构形式都包含在本专利技术的范围之内。术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。本专利技术的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。本专利技术的术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术的术语“酯”是指含有羟基的式I化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯包括在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。本专利技术的术语“药学上可接受的盐”指那些盐：在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/危险比。药学上可接受的盐为本领域公知。它们可在分离和纯化本专利技术化合物时原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应独立制备。示例性的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，示例性的有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐等。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐作为药物活性成分。本专利技术的药学组合物可进一步包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服给药、注射给药、局部给药、含服给药或通过植入性药盒给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，或与下述成分混合：填料或增容剂，例如，淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；粘合剂，例如，羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸盐、淀粉、糊精、蔗糖和阿拉伯胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐：



其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；
L表示-(CR5R6)n-，其中R5和R6各自独立地选自：氢或(C1-C6)烷基；n表示1、2、3、4或5；
其中，上述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选地被选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷氧基的基团单或多取代。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自：氢、卤素或(C1-6)烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述L为：-(CH2)n-，优选-(CH2)2-。


4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：





5.一种制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应以制备式IV化合物，然后式IV化合物经二氯亚砜酰氯化，再与式V化合物反应以...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯晓慧，叶枫，林爱娣，潘晨翔，陈哲，
申请(专利权)人：温州市中心医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33