【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种含联苯并七元环化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、程序性死亡受体1(programmed cell deathprotein 1,pd-1or cd279)，是b7家族中的一种55-kda跨膜蛋白，pd-1主要在t细胞表面上表达，并作为关键的免疫检查点分子之一。pd-1目前有两个已知的配体，程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1,pd-l1)又称cd274或b7-h1，在许多肿瘤和肿瘤微环境中的细胞上选择性地表达，以应对炎症刺激，通过抑制t细胞的激活和促进树突状细胞和cd8+t细胞的凋亡。其中，pd-l1基因的中断将导致t细胞反应的上调和自我反应性t细胞的产生。而pd-1的另一个配体，程序性死亡配体2(programmed death-ligand 2,pd-l2)又称cd273或b7-dc，与pd-l1的氨基酸序列有34％的同源性。由于pd-l2的表达分布较为有限，主要存在于活化的巨噬细胞和树突状细胞中，因此目前pd-l2抑制剂并未获得充分研究。pd-1/pd-l1相互作用是一种典型的蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)，pd-1/pd-l1结合并释放“抑制”t细胞激活信号，同时诱导t细胞凋亡。通过pd-1/pd-l1抑制剂破坏pd-1/pd-l1的结合，以降低“抑制”信号传导，并进一步恢复t细胞的免疫功能，增强免疫反应来有效地消除癌细胞。
2、近年来，国内外已有多款抗体类pd-1/pd-l1抑制剂上市，如nivolumab,pembrolizumab,
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种含联苯并七元环化合物，该化合物可对pd-1/pd-l1信号通路表现出良好的抑制活性。
2、本专利技术的另一目的是在于提供一种对pd-1/pd-l1信号通路表现出良好的抑制活性的含联苯并七元环化合物的制备方法。
3、本专利技术的再一目的是，在于提供上述含联苯并七元环化合物的应用。
4、本专利技术的技术方案如下：
5、一种含联苯并七元环化合物，其结构通式如下：
6、
7、其中，r1和r2分别独立选自h、c1-5烷基或c3-7环烷基，c1-5烷基或c3-7环烷基有1～3个位点被氨基、羟基、酰胺基、羧基或酯基取代；或者，r1、r2和与r1、r2所连接的氮原子一起形成4～7元杂环基，杂环基含有1～3个位点被氨基、羟基、酰胺基、羧基或者酯基取代；
8、r3为h、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3烷胺基；
9、r4为h、卤素、烷基、烷氧基或与相邻苯基并合形成5-6元环；
10、x为c或n；
11、y选自ch2、o或s。
12、在本专利技术的一个优选实施方案中，优选为
13、r3优选为卤素或甲基；
14、r4优选为h、甲氧基或与相邻苯基形成
15、x优选为c或n；
16、y优选为ch2或o。
17、在本专利技术的一个优选实施方案中，含联苯并七元环化合物为：
18、3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基))氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
19、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
20、或n-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺；
21、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)-2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈；
22、或(s)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸；
23、或(r)-1-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)哌啶-2-羧酸；
24、或3-((4-氯-5-((5,7-二氢二苯并[c，e]氧杂环丙烷-4-基)甲氧基)-2-((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
25、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丝氨酸；
26、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-丝氨酸；
27、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-d-苏氨酸；
28、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-苏氨酸；
29、或(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂-4-基)甲氧基)苄基)-l-丙氨酸；
30、或3-((4-氯-2-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；
31、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂环庚烷-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；
32、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧平-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈；
33、或3-((4-氯-2-(((1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((10-甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]氧平-4-基)甲氧基)苯氧基)甲基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述含联苯并七元环的结构通式如下：
2.如权利要求1所述的一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述优选为
3.如权利要求2所述的一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述含联苯并七元环化合物为：
4.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
5.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
6.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备由表面具有PD-L1配体的肿瘤细胞引发的肿瘤疾病疾病治疗组合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢神经系统肿瘤或外周神经系统肿瘤。
8.一种PD-1/PD-L1抑制剂，其特
9.一种肿瘤疾病治疗组合物，其特征在于，其有效成分为权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
10.如权利要求9所述的肿瘤疾病治疗组合物，其特征在于，所述肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢神经系统肿瘤或外周神经系统肿瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述含联苯并七元环的结构通式如下：
2.如权利要求1所述的一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述优选为
3.如权利要求2所述的一种含联苯并七元环化合物，其特征在于，所述含联苯并七元环化合物为：
4.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
5.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备pd-1/pd-l1抑制剂中的应用。
6.权利要求1-3中任意一项所述的含联苯并七元环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备由表面具有pd-l1配体的肿瘤细胞引发的肿瘤疾病疾病治疗组合物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿...
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