【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种高纯度抗血凝药物的合成方法。
技术介绍
1、胰腺炎特别是发病率高，死亡率高的急性胰腺炎，给人们的生活质量和生命财产以严重的危害，临床和社会都迫切需要有有效治疗胰腺炎的新药来解除患者的病痛；治疗胰腺炎的药物的研究和开发也一度成为科学界和工业界共同瞩目的焦点。蛋白酶抑制剂在临床上用于治疗急性胰腺炎及用于改善急性胰腺炎，，慢性胰腺炎的急性恶化，手术后急性胰腺炎，胰管造影后的急性胰腺炎与外伤性胰腺炎等病症有良好的效果。因而在临床上广泛推广。
2、甲磺酸萘莫司他(化学结构式)是蛋白酶抑制剂的一种，是由日本鸟居药品株式会社开发研制，1986年在日本首次上市。由于本品疗效好，安全性好，毒副作用小，而且对肝细胞有很好的保护作用。
3、
4、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate)，中文命名为6-[氨基(亚氨基)甲基]-2-萘基4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯甲酸酯二甲烷磺酸酯，分子式为c21h25n5o8s2，分子量是539.58。nafamostat mesilate是合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在血液透析中被用作是一种抗凝血剂。nafamostat mesylate可抑制sars-cov-2的激活，并用于covid-19的治疗选择的研究中。nafamostat mesylate可减弱炎症和凋亡。
5、根据文献，甲磺酸萘莫司他的合成工艺是以对氨基苯甲酸与6-氰基-2-萘酚为起始物料分别经过亲核加成反应得到中间体1与中间体2，两个中间体再酯化反应得萘莫司他，最终
6、路线1：
7、
8、中间体1(对胍基苯甲酸盐酸盐)和中间体2(6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐)在无水吡啶、脱水剂dcc和dmap中发生缩合反应，得到中间态1；中间态1再碳酸氢钠处理成碳酸盐，最终甲磺酸成盐得到成品萘莫司他甲磺酸盐。
9、路线2：
10、
11、中间体3(对胍基苯甲酰氯盐酸盐)和中间体2(6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐)在吡啶中发生反应，得到中间态3萘莫司他盐酸盐；中间态1萘莫司他盐酸盐与甲磺酸、水和有机溶剂反应得到成品萘莫司他甲磺酸盐。
12、路线1和路线2不同之处在于中间体3是由中间体1与氯化亚砜氯化反应所得，其余工艺基本都一致。路线1相对于路线2来说，少一步氯化且路线2的酯化反应需室温过夜才能反应完，终产品后处理较繁琐。两条路线从收率，操作，耗时等方面对比，路线1明显优于路线2。
13、本领域已知，出于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(api)产品商业化之前需要有国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常每种杂质的限量少于0.15％重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限度明显更低，通常少于0.1％质量比。高纯度甲磺酸萘莫司他合成方法较多，本文公开一种合成方法，反应速度快，纯度高，副产物少等优点，可替代原有方法，适合工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术首次研发了高纯度甲磺酸萘莫司他中的制备方法。
2、本专利技术的方法，采用以下反应路线：
3、
4、以上路线是现有技术。
5、本专利技术选定的条件是：
6、1、主流工艺中，步骤1包含两个反应，酸解和氨解。初始工艺中酸解采用乙醇为溶剂，酸解后的活性中心会与溶剂生成酯化物(不稳定)，然后再与氨气在甲醇中发生氨解生成中间体i。由于酯化物稳定性较差，对水非常敏感，初始工艺采用不分离中间态与溶剂替换的方式进行两个反应的衔接。但是，放大过程中发现溶剂替换时(浓缩过程)，体系粘稠与结块，搅拌杆会抱死，而且加入后续溶剂无法分散固体。氨解反应后的浓缩也会出现同样的问题，浓缩结束会加入碳酸氢盐形成中间体i的碳酸氢盐，碳酸氢盐成盐较慢，加入后体系基本是固液两相，固体结块于反应釜底部，无法分散。为了解决此问题，将氨解过程的溶剂替换成乙醇，避免溶剂替换的过程。酸解完毕后，防止酸气残留过多影响后续氨解反应，增加低温、负压的操作，减少酸气残留。氨解反应完毕后，不采取浓缩过程，直接加入碳酸氢盐水溶液，析出大量固体过滤后再进行水打浆以保证乙醇残留逼出的氯化铵能够去除，提高中间体i质量。初始工艺中间体i的碳酸氢盐先会在甲醇/异丙醚中成甲磺酸盐，然后乙醇精制得到中间体i。甲醇/异丙醚产率极高，前后纯度无明显提高，为了简化操作和节省成本，将乙醇迁移至成盐步骤。工艺优化后，进行三批小试验证，中间体i产率提高约5％，纯度无明显差别。
7、2、初始工艺，步骤2以吡啶为溶剂，dic为缩合剂，dmap为催化剂进行反应。存在如下问题：1)吡啶用量过大，造成极大的环境污染；2)反应完毕后，需要多次打浆，以提高中间体2的纯度；3)游离碱形式作为中间体2，稳定性较差，常温放置一个月缓慢降解。步骤3以甲醇/水为溶剂，与甲磺酸成盐生成粗品。存在如下问题：1)中间体2在甲醇/水中极易发生降解，放大时更明显，产生降解杂质imi后续清除率仅50％，无法得到合格的成品。2)甲醇/水体系对粗品具有良好溶解性，造成产率较低(约70％)，而且粗品在甲醇/水体系也会缓慢降解。解决方法：①由于化合物结构特性，吡啶的使用是必须的。为了减少用量，筛选不甲醇/水中极易发生降解，放大时更明显，产生降解杂质imi后续清除率仅50％，无法得到合格的成品。2)甲醇/水体系对粗品具有良好溶解性，造成产率较低(约70％)，而且粗品在甲醇/水体系也会缓慢降解。解决方法：①由于化合物结构特性，吡啶的使用是必须的。为了减少用量，筛选不同的缩合剂，发现以水溶性dmc代替dic，水作为溶剂，可以极大地减少吡啶用量(2倍量，初始工艺为27倍)，并提高了反应活性，缩短了反应时间至4小时(初始工艺16h)，提高了转化率至95％以上，且特定未知杂质降低至0.1％以下(41min，难除去，初始工艺约6％含量)。②采用中间体2的碳酸氢盐形式提纯产物，避免多次打浆纯化，简化工艺。③中间体2的碳酸氢盐直接在甲醇中成甲磺酸盐，避免中间体2的降解，简化成盐操作。④以异丙醇/水替代甲醇/水，因异丙醇的空间位阻，增加了粗品的稳定性，也提高了imi的清除率至80％以上。
8、具体实施案例：
9、实施例1：
10、步骤1：
11、在3l干燥的反应瓶中，加入30％～35％氯化氢乙醇溶液(1.6kg)，sm1(6-氰基－2－萘酚，200g)，在室温(20℃～35℃)下搅拌反应18h。
12、反应结束后，减压浓缩，搅拌下持续通氨气，ph试纸检测，溶液变碱性，；取样，hplc在线检测跟踪反应情况。
13、反应结束后，降至室温，加入碳酸氢钠溶液，打浆1h，抽滤，抽干，得到的湿品加入到480g乙醇中，降温至0-5℃搅拌，滴加甲磺酸1136g，全溶，继续搅拌析晶1h，过滤，无水乙醇50g洗涤，抽干，干燥，得到中间体1，收率70％。步骤2：
14、中间体i 20g(70.8m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高纯度抗血凝药物的合成方法，经过以下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以6-氰基-2-萘酚为起始原料在醇溶剂中酸化、氨化过程中，氨解副产物采用水/醇混合溶剂去除。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，中间体1与对胍基苯甲酸盐酸盐采用DMC缩合，以水为溶剂，降低吡啶用量。在用醇/水、丙酮/水依次重结晶，优选异丙醇/水。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，DMC用量选择1.5～2.0当量，优选2.0当量。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，高纯度甲磺酸萘莫司他纯化使用醇类/水、丙酮/水，具有单杂小于0.1％，总杂小于0.5％的优势。
【技术特征摘要】
1.一种高纯度抗血凝药物的合成方法，经过以下步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以6-氰基-2-萘酚为起始原料在醇溶剂中酸化、氨化过程中，氨解副产物采用水/醇混合溶剂去除。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，中间体1与对胍基苯甲酸盐酸盐采用dmc缩合，以水为溶剂，降...
【专利技术属性】
技术研发人员：高云，汤焰林，汪泽睿，殷明君，
申请(专利权)人：华仁医学研究安徽有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。