【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，尤其涉及一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法。
技术介绍
1、顺式-4-羟基-l-脯氨酸是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体；已被广泛应用于食品与医药等工业。
2、现有的顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法主要为如下两种：
3、第一种：由l-羟脯氨酸经甲酯化、氨基保护、mitsunobu反应羟基手性翻转、酸性条件下水解及脱保护得到顺式-4-羟基-l-脯氨酸盐酸盐、最后脱盐得到游离产物(如图1所示)；上述路线有如下缺点：甲酯化用到氯化亚砜，放大生产时对设备要求高；mitsunobu反应用到偶氮试剂、三苯基磷等，放大是危险性高，副产物三苯基氧磷去除繁琐，成本较高；放大生产时产品盐酸盐形式脱盐成本较高。
4、第二种：l-羟脯氨酸通过boc保护氨基、氧化4-位羟基、还原羰基构型翻转、再脱保护得到tm(如图2所示)，上述路线的缺点：第一步产物水溶性较好，收率较低；氧化步得到的酮中间体稳定性差；还原步得到的产物手性翻转率不高，导致最终产品手性纯度较差；氧化步及还原步在实际工艺放大中存在危险性，不利于产品的放大生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
3、一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
4、步骤s1，用水溶解l-羟脯氨酸，
5、步骤s2，化合物i m2在极性溶剂溶解下，加入碱，搅拌反应，待化合物i m2消失后，处理得化合物i m3粗品，重结晶后得化合物i m3纯品；
6、步骤s3，化合物i m3加入水中，升温搅拌反应，待化合物i m3消失后，浓缩，剩余物打浆得产物顺式-4-羟基-l-脯氨酸。
7、优选的，所述步骤s1中，所述水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
8、优选的，所述步骤s2中，所述极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
9、优选的，所述步骤s3中，所述水为自来水或纯净水。
10、优选的，所述步骤s1中，所述水溶性溶剂用量与化合物sm的体积质量比为5ml/g-50ml/g；所述碱的用量为化合物sm的摩尔量的1-10倍；所述boc2o的用量为化合物sm的摩尔量的1～2.5倍；所述对甲苯磺酰氯的用量为化合物sm的摩尔量的1～2倍。
11、优选的，所述步骤s1中，所述步骤s1的反应温度为-10℃～50℃；所述步骤s1的反应时间为1-24小时。
12、优选的，所述步骤s2中，所述极性溶剂用量与化合物i m2的体积质量比为5ml/g-50ml/g；所述碱的用量为化合物i m2的摩尔量的1-10倍。
13、优选的，所述步骤s2中，所述步骤s2的反应温度为室温～90℃；所述步骤s2的反应时间为1-15小时。
14、优选的，所述步骤s3中，所述水用量与化合物i m3的体积质量比为5ml/g-150ml/g。
15、优选的，所述步骤s3中，所述步骤s3的反应温度为80℃～110℃；所述步骤s3的反应时间为1-20小时。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是:
17、本专利技术设计一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，以l-羟脯氨酸为原料，用boc2o(二碳酸二叔丁酯)保护氨基得到i m1，i m1无需分离纯化，直接与tsc l(对甲苯磺酰氯)反应生成对甲苯磺酸酯i m2，i m2经碱性条件关环得到内酯i m3，i m3结晶纯化，得到的纯品在水溶液中升温，内酯开环的同时脱boc得到产物顺式-4-羟基-l-脯氨酸；本专利技术所用的原料和试剂均市售易得，反应步骤简短，条件温和，后处理简便，终产物纯化绿色环保，适宜顺式-4-羟基-l-脯氨酸的放大生产。
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1.一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所
5.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水溶性溶剂用量与化合物SM的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物SM的摩尔量的1-10倍；所述Boc2O的用量为化合物SM的摩尔量的1～2.5倍；所述对甲苯磺酰氯的用量为化合物SM的摩尔量的1～2倍。
6.根据权利要求5所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述步骤S1的反应温度为-10℃～50℃；所述步骤S1的反应时间为1-24小时。
7.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述极性溶剂用量与化合物IM2的体积质量比为5mL/g-50mL/g；所述碱的用量为化合物IM2的摩尔量的1-10倍。
8.根据权利要求7所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述步骤S2的反应温度为室温～90℃；所述步骤S2的反应时间为1-15小时。
9.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述水用量与化合物IM3的体积质量比为5mL/g-150mL/g。
10.根据权利要求9所述一种顺式-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述步骤S3的反应温度为80℃～110℃；所述步骤S3的反应时间为1-20小时。
...【技术特征摘要】
1.一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述水溶性溶剂包括水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s2中，所述极性溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或多种，所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、磷酸氢二钠、磷酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s3中，所述水为自来水或纯净水。
5.根据权利要求1所述一种顺式-4-羟基-l-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述水溶性溶剂用量与...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈传领，邱雪辉，王有福，刘勇成，卢发瑞，林文泉，
申请(专利权)人：深圳市茵诺圣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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