一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法，其可以应用于合成抗生素等药物的分子砌块。通过运用2‑氨基丙二酸二乙酯与卤代烷烃的取代、成环、脱羧反应，再通过拆分可制得多元氮杂环状非天然手性氨基酸。本发明专利技术所述的合成新方法路线简洁、成本低、操作方便、易于进行商业化生产，所得产品手性纯度高，有很好的应用前景。

A multi nitrogen heterocyclic non natural chiral amino acid and its synthetic method

The invention relates to a Multi-nitrogen heterocyclic non-natural chiral amino acid and a synthesis method thereof, which can be applied to the molecular block for synthesizing antibiotics and other drugs. By using the substitution, cyclization and decarboxylation reaction of diethyl 2 amino malonate with halogenated alkanes, the multi-azacyclic non-natural chiral amino acids can be prepared by resolution. The new synthesis method of the invention has the advantages of simple route, low cost, convenient operation, easy commercial production, high chiral purity and good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法
本专利技术涉及手性药物合成领域，具体为一系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸的合成，此类非天然氨基酸主要应用于药物合成，在药物合成领域有很好的应用前景。
技术介绍
随着手性药物合成技术的飞速发展，对手性非天然氨基酸的种类和结构提出了更高的要求，一些氮杂手性非天然氨基酸的出现，为新药物的设计提供了契机。手性氮杂多元环状非天然氨基酸文献报导的主要有以下两种合成方法，以七元环为例，但不只限于七元环：这是一条用(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇为底物(JournalofMedicinalChemistry，2003，Vol.46，No.11)，通过关环，手性诱导的方式产生手性中心。但是该方法要求有无水反应，操作复杂，原料昂贵，且手性纯度不高，收率不高，不适合放大生产等。线路二：这是一条用环庚酮为起始原料(J.Org.Chem.，Vol.66，No.26，2001)，通过重排，丁基锂拔氢二氧化碳插羰，最后通过手性试剂诱导氢化产生手性中心，此条路线对反应工艺要求高，试剂危险性大，操作复杂，反应原料昂贵，成本高等。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法，以解决现有氮杂环状非天然手性氨基酸合成成本高，工艺复杂，ee值不高等技术问题。为实现上述目标，本专利技术的具体技术方案如下：一种系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸，具有如下结构通式：其中氮杂环为从三元环到十二元环。另外，本专利技术还提供一种上述系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸的合成方法，其路线图如下，以氮杂七元环为例，但不只限于七元环：其中，X1＝Cl，Br，I；X2＝Cl，Br，I；R基为H、酰基、Boc、Cbz或者Fmoc氨基保护基。优选地，所述合成方法，以七元环为例，但不只限于七元环，包括以下步骤：(a)、2-R-氨基丙二酸二乙酯的合成将原料1溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下和氨基保护试剂反应，得到化合物2；(b)、2-R-氨基-2-(5-X-戊烷基)-丙二酸二乙酯的合成将化合物2溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用和化合物3反应得到化合物4，其中X1＝Cl，Br，I；X2＝Cl，Br，I；X＝Cl，Br，I；(c)、2-氨基-2-(5-X-戊烷基)-丙二酸二乙酯的合成将化合物4溶解在一定量的溶剂中，在酸或碱的催化作用下脱去氨基保护基得到化合物5，其中X＝Cl，Br，I；(d)、环己亚胺基-2，2-二甲酸二乙酯的合成将化合物5溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下环合得到化合物6；(e)、环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物6溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下水解，然后在酸的催化作用下脱羧得到化合物7；(f)、N-R-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物7溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下和氨基保护试剂反应得到化合物8；(g)、(S)-2-N-R-环己亚胺基-1-甲酸和(R)-2-N-R-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物8溶解在一定量的溶剂中，在拆分剂的催化作用下拆分得到化合物9和10；(h)、(R)-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物9溶解在一定量的溶剂中，在酸或碱的催化作用下脱去R保护基得到化合物11；(i)、(S)-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物10溶解在一定量的溶剂中，在酸或碱的催化作用下脱去R保护基得到化合物12。优选地，步骤(a)中反应中所述的碱选自以下任意一种或多种：DIEA、TEA、哌啶、氮甲基吗啉、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH。优选地，步骤(b)中反应所述的碱选自以下任意一种或多种：醇钠、醇钾、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH、CaH2。优选地，步骤(c)中反应所述的酸选自以下任意一种或多种：通在乙酸乙酯或者甲醇溶剂中的HCl气体、三氟乙酸的酸洗催化剂；步骤(c)中反应中所述的碱选自以下任意一种或多种：浓氨水、NaOH水溶液、KOH水溶液的碱性催化剂。优选地，步骤(d)中反应所述的碱选自以下任意一种或多种：醇钠、醇钾、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH、CaH2。优选地，步骤(e)中反应中所述的碱选自以下任意一种或多种：K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH；步骤(e)中反应所述的酸选自以下任意一种或多种：醋酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选地，步骤(f)中反应所述的氨基保护试剂选自以下任意一种或多种：R基为H、酰基、Boc、Cbz或者Fmoc氨基保护基。优选地，步骤(g)中反应所述拆分剂选自以下任意一种或多种：(1S，2R)-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、L-精氨酸盐酸盐、L-赖氨酸氨酸盐酸盐、(S)-(-)-1-苯乙胺、R-(+)-1-苯乙胺、R-(+)-α-1-萘乙胺、L-苯丙氨醇。优选地，步骤(h)中反应所述的酸选自以下任意一种或多种：三氟乙酸、盐酸、硫酸的酸性催化剂；步骤(h)中反应中所述的碱选自以下任意一种或多种：K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、氨水的碱性催化剂。优选地，步骤(i)中反应所述的酸选自以下任意一种或多种：三氟乙酸、盐酸、硫酸的酸性催化剂；步骤(i)中反应中所述的碱选自以下任意一种或多种：K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、氨水的碱性催化剂。采用本专利技术的技术方案，具有以下有益效果：(1)、本专利技术的合成方法工艺简单，原材料便宜，产品手性纯度高；(2)、本方法在氮杂环非天然手性氨基酸的合成上应用范围广，合成产品种类多；(3)、本方法工艺成熟，易于进行商业化生产。附图说明图1为本专利技术中(S)-环己亚胺基-2-甲酸的ee值；图2为本专利技术中(R)-环己亚胺基-2-甲酸的ee值。具体实施方式以下结合附图和具体实施例，对本专利技术进一步说明。参照图1与图2，以下实施例仅选取了几个有代表性的氮杂环状非天然手性氨基酸的制备工艺和测试结论，在实际操作中，具体参数的选择可在适当范围内按照本领域技术常识进行多种合理匹配。实施例1完整体现了(S)-环乙亚胺基-2-甲酸和(R)-环乙亚胺基-2-甲酸的合成过程。实施例1：(1)、2-Boc-氨基丙二酸二乙酯的合成将化合物1(450g，2.13mol)溶解在1L二氯甲烷中，在冰水浴下滴加三乙胺(646g，6.39mol)，滴加完毕室温反应0.5h；冰水浴冷却下，缓慢滴加Boc酸酐(512g，2.34mol)，滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC显示化合物1消失，反应液过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液得油状物。油状物加乙酸乙酯溶解，用1N盐酸水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得518g黄色油状物化合物2(收率：88％)，无需进一步纯化，直接进行下一步反应。(2)、2-Boc-2-(5-溴甲基)-氨基丙二酸二乙酯的合成将化合物2(518g，1.88mol)溶于装有3.5LDMF溶剂的三口瓶中，加入碳酸铯(797.4g，2.45mol)，加入化合物3(344.1g，1.98mol)，N2保护下，室温搅拌过夜。TLC显示化合物2消失。将反应液缓慢加入到4L冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得692g黄色油状物化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸，其特征在于，具有如下结构通式：其中，氮杂环为从三元环到十二元环。2.一种系列多元氮杂环状非天然手性氨基酸的合成方法，其路线如下，以氮杂七元环为例，但不只限于七元环：其中，X1＝Cl，Br，I；X2＝Cl，Br，I；R基为H、酰基、Boc、Cbz或者Fmoc氨基保护基。3.根据权利要求2所述的合成方法，以七元环为例，但不只限于七元环，包括以下步骤：(a)、2-R-氨基丙二酸二乙酯的合成将原料1溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下和氨基保护试剂反应，得到化合物2；(b)、2-R-氨基-2-(5-X-戊烷基)-丙二酸二乙酯的合成将化合物2溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用和化合物3反应得到化合物4，其中X1＝Cl，Br，I；X2＝Cl，Br，I；X＝Cl，Br，I；(c)、2-氨基-2-(5-X-戊烷基)-丙二酸二乙酯的合成将化合物4溶解在一定量的溶剂中，在酸或碱的催化作用下脱去氨基保护基得到化合物5，其中X＝Cl，Br，I；(d)、环己亚胺基-2，2-二甲酸二乙酯的合成将化合物5溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下环合得到化合物6；(e)、环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物6溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下水解，然后在酸的催化作用下脱羧得到化合物7；(f)、N-R-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物7溶解在一定量的溶剂中，在碱的催化作用下和氨基保护试剂反应得到化合物8；(g)、(S)-2-N-R-环己亚胺基-1-甲酸和(R)-2-N-R-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物8溶解在一定量的溶剂中，在拆分剂的催化作用下拆分得到化合物9和10；(h)、(R)-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化合物9溶解在一定量的溶剂中，在酸或碱的催化作用下脱去R保护基得到化合物11；(i)、(S)-环己亚胺基-2-甲酸的合成将化...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱雪辉，林文泉，巫江钦，杨保荣，
申请(专利权)人：深圳市茵诺圣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44