用于制备手性氨基酸的新方法技术

本发明专利技术涉及用于制备式（Ⅰ）的手性氨基酸的方法，其特征在于它是将（Ⅱ）的外消旋乙内酰脲与与对映异构体拆分试剂接触。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸的新方法，以及所述手性氨基酸作为合成手性有机化合物的中间体的应用。
技术介绍
现有文献中有很多用于制备手性氨基酸的方法，主要是基于通过液相层析拆分外消旋混合物，通过生物碱或酶解方法进行拆分，例如至今尚未公开的法国专利98 06339。各种拆分方法都存在难于进行工业化生产和成本相对过高的缺点。实际上，应用该方法非常昂贵。工业化方法，即任何不同于实验室制备方法的任何制备方法，通过对映选择性合成制备手性氨基酸，即合成仅导致形成单一所需的对映异构体，这样具有高的对映异构体纯度。已知从乙内酰脲制备氨基酸的方法，例如参见专利JP 60224661和JP 62103049。然而，这些方法导致形成外消旋的氨基酸。相反，专利EP-A-739978公开了从外消旋乙内酰脲制备旋光纯的氨基酸的方法。该类方法的缺点是通过酶反应，并且包括多个步骤。这直接导致工业方法的复杂性，影响获得产品的产率和产品的成本。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备手性氨基酸的方法，其不具备上述缺点。本专利技术的一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法，其只含有单一步骤(一罐(one-pot)反应)，不用分离手性乙内酰脲中间体。本专利技术的另一个目的是提供一种高产率地从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法。本专利技术的另外一个目的是提供一种从外消旋乙内酰脲制备基本上对映异构纯的氨基酸的方法，其易于工业化应用，并且成本很低。现已发现通过本专利技术的方法可以全部或部分达到所有这些目标，下面详细进行描述。专利技术概述本专利技术在于制备式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其特征在于将式(II)的外消旋乙内酰脲 (II)与对映异构体拆分试剂接触，其中，在式(I)和(II)中R1和R2不同，选自-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任选被1-3个选自R6的基团取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语芳基和烷基具有上面给出的含义；或者-R1和R2与其连接到环上的碳原子可以形成含有5-7个原子的碳环或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R6的基团取代的苯基稠合R6表示选自下列的基团-卤素原子；-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及-苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同的或不同的选自R7的基团取代；以及R7表示选自下列的基团-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基；-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基；-腈基；以及-硝基。由此得到的手性氨基酸可以被用作合成中间体，用于在治疗或者农业中特别有用的手性活性物质的制备。例如，这些手性氨基酸可被用作中间体，用于专利EP-A-0 629 616中描述的某些杀真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的制备。专利技术详述本专利技术涉及用于制备式(I)的手性氨基酸的新方法 (I)其中R1和R2不同，选自-含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基；-含有2-6个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基；-含有3-7个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基；-芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任选被1-3个选自R6的基团取代；以及-芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语芳基和烷基具有上面给出的含义；或者-R1和R2与其连接到环上的碳原子一起可以形成含有5-7个原子的碳环或杂环，有可能该环与任选被1-3个选自R6的基团取代的苯基稠合；R6表示选自下列的基团-卤素原子；-含有1-6个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基；-含有3-6个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基；-硝基或氰基；-任选被含有1-6个碳原子的烷基或酰基或者含有2-6个碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及 -苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被1-3个相同或不同选自R7的基团取代；以及R7表示选自下列的基团-选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；-含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；-含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基硫；-含有1-6个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷基硫；-腈基；以及-硝基。在本专利技术的一个优选实施方案中，式(I)的手性氨基酸为R1表示任选被1-3个如前所限定的R6取代的芳基，以及R2表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，式(I)的手性氨基酸为R1表示任选被1-3个如前所限定的R6取代的苯基，以及R2表示选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基、直链或支链戊基和直链或支链己基的烷基。在式(I)不对称碳带有的星号(*)表示氨基酸为手性的，即氨基酸为S或R构型。本专利技术的方法可以获得手性氨基酸。“手性氨基酸”表示基本上纯的对映异构体，或为S构型或为R构型。术语“基本上纯的”表示所述对映异构体的对映异构过量大于80％，更特别是大于90％。本专利技术的某些操作条件还会导致对映异构过量100％；换句话说，在这种情况，得到的对映异构体是纯的，未检测到其它的对映异构型。“对映异构过量”是指所需对映异构体相对于不需要的对映异构体的过量比例。该比例按照下列公式之一计算%e.e.(S)=-+×100]]>%e.e.(R)=-+×100]]> 其中-％e.e.(S)表示S异构体的对映异构过量，-％e.e.(R)表示R异构体的对映异构过量，-表示S异构体的浓度，以及-表示R异构体的浓度。本专利技术的方法特征在于对映异构体拆分试剂与式(II)的外消旋乙内酰脲相互接触， (II)其中R1和R2如前所定义。“外消旋乙内酰脲”是指基本上无旋光活性的式(II)的乙内酰脲，即一种对映异构体的存在量不明显高于另一个。因此本专利技术的方法在于-(a)将前面定义的式(II)的外消旋乙内酰脲溶解于碱性介质中；-(b)加入对映异构体拆分试剂；-(c)将拆分试剂与反应混合物分离；-(d)在碱性介质中水解反应混合物，以释放出所需手性氨基酸的碱式盐；操作(a)和(b)同时或顺序进行。上述限定的每项操作(a)-(d)使用有机合成领域熟练技术人员公知的技术。对于这些每项操作，其在本专利技术的其它部分更详细描本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式（Ⅰ）的手性氨基酸的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同，选自： － 含有１－６个碳原子的直链或支链的烷基或卤代烷基； － 含有２－６个碳原子的直链或支链的烷氧基烷基、烷基硫烷基、烷基磺酰基烷基、一烷基氨基烷基、烯基或炔基； － 含有３－７个碳原子的直链或支链的二烷基氨基烷基或环烷基； － 芳基，即苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、或亚甲基二氧苯基，它们任选被１－３个选自Ｒ↓［６］的基团取代；以及 － 芳基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、或芳磺酰基烷基，术语芳基和烷基具有上面给出的含义； 或者 － Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与其连接到环上的碳原子一起可以形成含有５－７个原子的碳环或杂环，有可能该环与任选被１－３个选自Ｒ↓［６］的基团取代的苯基稠合； Ｒ↓［６］表示选自下列的基团： － 卤素原子； － 含有１－６个碳原子的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、卤代烷基硫或烷基磺酰基； － 含有３－６个碳原子的环烷基、卤代环烷基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基； － 硝基或氰基； － 任选被含有１－６个碳原子的烷基或酰基或者含有２－６个碳原子的烷氧羰基一或二取代的氨基；以及 － 苯基、苯氧基或吡啶氧基，这些基团任选被１－３个相同或不同选自Ｒ↓［７］的基团取代；以及 Ｒ↓［７］表示选自下列的基团： － 选自氟、氯、溴和碘的卤素原子； － 含有１－６个碳原子的直链或支链烷基； － 含有１－６个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基； － 含有１－６个碳原子的直链或支链卤代烷氧基或卤代烷硫基； － 腈基；以及 － 硝基， 其特征在于式（Ⅱ）的外消旋乙内酰脲： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如式（Ⅰ）所定义，与对映异构体拆分试剂接触。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊沙贝尔佩尔塔，
申请(专利权)人：安万特作物科学公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]