一种伏立康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术适用于化工合成及医药技术领域，提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4‑氯‑6‑乙基‑氟嘧啶、N‑溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；将第一中间体、2’4’‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；将第二中间体、第三溶剂和甲酸钾进行混合，得到混合液；往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到伏立康唑中间体。本发明专利技术通过上述的制备方法，可以制得高收率、高纯度的伏立康唑中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种伏立康唑中间体的制备方法
本专利技术属于化工合成及医药
，尤其涉及一种伏立康唑中间体的制备方法。
技术介绍
伏立康唑，是一种广谱三唑类抗真菌药，其化学名称为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；伏立康唑的上市产品剂型包括片剂、干混悬剂、冻干粉针剂，适用2岁及以上儿童及成人使用，属于临床一线用药。其中，伏立康唑中间体，即(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是用于制备伏立康唑的关键原料；然而，传统用于制备伏立康唑中间体的方法存在收率较低、纯度较低等问题。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的在于提供一种伏立康唑中间体的制备方法，旨在解决
技术介绍
中提出的问题。本专利技术实施例是这样实现的，一种伏立康唑中间体的制备方法，包括以下步骤：将4-氯-6-乙基-氟嘧啶(SM1)、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；将第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮(SM2)、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；将第二中间体、第三溶剂和甲酸盐进行混合，得到混合液；往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到所述伏立康唑中间体。上述制备方法的化学合成路线如下：其中，中间体1为第一中间体，中间体2为第二中间体，中间体3即为伏立康唑中间体。作为本专利技术实施例的一个优选方案，所述4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈和第一溶剂的摩尔比为1:(1～1.2):(0.04～0.06):(12～14)。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述第一溶剂为二氯甲烷。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述步骤中，溴代反应是在50～60℃的水浴条件下进行的。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂的摩尔比为1:(0.6～1):(5～6):(4～5)。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述第二溶剂为四氢呋喃。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述酸处理后的锌粉的制备方法包括以下步骤：将锌粉与1～3mol/L的盐酸进行搅拌混合后，再经过滤，得到固体物；对固体物进行洗涤后，再进行干燥处理，得到所述酸处理后的锌粉。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述第二中间体、第三溶剂和甲酸盐的摩尔比为1:(50～55):(2.8～3.2)。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述第三溶剂为甲醇；所述甲酸盐为甲酸钾。作为本专利技术实施例的另一个优选方案，所述钯碳的添加质量为混合液的4％～6％。本专利技术实施例提供的一种伏立康唑中间体的制备方法，工艺简单，原料易得，其通过以4-氯-6-乙基-氟嘧啶、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉以及甲酸盐等为原料，可以制得高收率、高纯度的伏立康唑中间体。附图说明图1为本专利技术实施例3得到的第一中间体的液相色谱图。图2为本专利技术实施例3得到的第二中间体的液相色谱图。图3为本专利技术实施例3得到的伏立康唑中间体的液相色谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1该实施例提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，其包括以下步骤：S1、将1当量的4-氯-6-乙基-氟嘧啶、1.2当量的N-溴代琥珀酰亚胺、0.05当量的偶氮二异丁腈以及12.9当量的二氯甲烷置于50℃的水浴条件下进行溴代反应16h后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，得到第一中间体。S2、将上述1当量的第一中间体、0.81当量的2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、5.49当量的酸处理后的锌粉以及4.55当量的四氢呋喃进行缩合反应后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，得到第二中间体。其中，酸处理后的锌粉是通过以下方法制得的：将锌粉与2mol/L的盐酸进行搅拌混合10min后，再经过滤，得到固体物；接着，先用纯化水对上述固体物进行洗涤1次后，再用丙酮进行洗涤3次；然后，将洗涤后的固体物置于65℃的温度下进行真空干燥处理3h，得到酸处理后的锌粉。S3、将上述1当量的第二中间体添加至53当量的甲醇中进行搅拌溶解后，再与2.95当量的甲酸钾进行混合，得到混合液。S4、往上述混合液中添加5％的钯碳，并置于氮气的保护气氛以及45℃的温度下进行回流反应后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，即可得到伏立康唑中间体。实施例2该实施例提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，其包括以下步骤：S1、将1当量的4-氯-6-乙基-氟嘧啶、1.06当量的N-溴代琥珀酰亚胺、0.05当量的偶氮二异丁腈以及12.9当量的二氯甲烷置于55℃的水浴条件下进行溴代反应12h后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，得到第一中间体。S2、将上述1当量的第一中间体、0.81当量的2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、5.49当量的酸处理后的锌粉以及4.55当量的四氢呋喃进行缩合反应后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，得到第二中间体。其中，酸处理后的锌粉是通过以下方法制得的：将锌粉与2mol/L的盐酸进行搅拌混合10min后，再经过滤，得到固体物；接着，先用纯化水对上述固体物进行洗涤1次后，再用丙酮进行洗涤3次；然后，将洗涤后的固体物置于65℃的温度下进行真空干燥处理3h，得到酸处理后的锌粉。S3、将上述1当量的第二中间体添加至53当量的甲醇中进行搅拌溶解后，再与3当量的甲酸钾进行混合，得到混合液。S4、往上述混合液中添加5％的钯碳，并置于氮气的保护气氛以及45℃的温度下进行回流反应后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，即可得到伏立康唑中间体。实施例3该实施例提供了一种伏立康唑中间体的制备方法，其包括以下步骤：S1、将1当量的4-氯-6-乙基-氟嘧啶、1.06当量的N-溴代琥珀酰亚胺、0.05当量的偶氮二异丁腈以及12.9当量的二氯甲烷置于55℃的水浴条件下进行溴代反应16h后，再按照现有常规的分离提纯方法进行分离提纯，得到第一中间体。S2、将上述1当量的第一中间体、0.81当量的2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、5.49当量的酸处理后的锌粉以及4.55当量的四氢呋喃进行缩合反应后，再按照现有常规的分离提纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；/n将第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；/n将第二中间体、第三溶剂和甲酸盐进行混合，得到混合液；/n往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到所述伏立康唑中间体。/n

【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈、第一溶剂进行溴代反应，得到第一中间体；
将第一中间体、2’4’-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮、酸处理后的锌粉、第二溶剂进行缩合反应，得到第二中间体；
将第二中间体、第三溶剂和甲酸盐进行混合，得到混合液；
往混合液中添加钯碳，并置于保护气氛下进行回流反应，得到所述伏立康唑中间体。


2.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述4-氯-6-乙基-氟嘧啶、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈和第一溶剂的摩尔比为1:(1～1.2):(0.04～0.06):(12～14)。


3.根据权利要求1或2所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷。


4.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤中，溴代反应是在50～60℃的水浴条件下进行的。


5.根据权利要求1所述的一种伏立康唑中间体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴炜杰，曾文彬，倪明敏，张盛滨，
申请(专利权)人：广东隆赋药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44