一种改进的伏立康唑消旋体制备方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2'4'‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮与4‑(1‑溴代乙基)‑5‑氟‑6‑氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R‑1；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R‑1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7‑9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得；(3)伏立康唑消旋体用1R‑(‑)‑樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。本发明专利技术制备方法避免碱降解发生、减少杂质；同时该制备方法不用处理R,S/S,R‑1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种改进的伏立康唑消旋体制备方法。
技术介绍
伏立康唑为氟康唑衍生物，由美国辉瑞公司研发并于2002年在美国首先上市的第二代三唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，是治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，并具有抗菌谱广、抗菌效力强、安全性好、高效低毒等优点。随着国内医院、ICU对抗真菌药临床需求的迅速增长，伏立康唑及其制剂仍具有巨大的市场潜力，优化其制备工艺提高药品质量并降低生产成本具备产业价值。伏立康唑为手性药物，分子中含有两个手性中心，四个光学异构体，其中，2R,3S/2S,3R消旋体的抗菌活性为2S,3S/2R,3R消旋体的200倍以上。单一光学纯异构体2R,3S构型(伏立康唑药用构型)与2S,3R构型相比，对曲霉菌的抑制活性更高，抗菌谱更宽。临床上使用的活性成分(API)为2R,3S构型异构体，即伏立康唑。伏立康唑的合成方法均以2R,3S/2S,3R消旋体为关键中间体，以1R-(-)-10-樟脑磺酸为手性拆分试剂，成盐拆分得到伏立康唑。伏立康唑消旋体的制备工艺改进成为伏立康唑工艺改进的关键。文献1(OrganicProcessResearch&Development.2001,5:28-36)公开了一种伏立康唑消旋体的制备方法，该方法以R,S/S,R-1游离态为底物，以钯碳作为催化剂，用氢气为氢源进行氯原子脱除，制得伏立康唑消旋体。该方法以化合物R,S/SR-1盐酸盐为底物，先进行游离、脱盐、萃取、浓缩后，制得游离态R,S/SR-1，再用甲醇或乙醇溶解，加入钯碳催化剂和一定量的醋酸钠，通入氢气进行反应，制得伏立康唑消旋体。该方法所用底物R,S/S,R-1盐酸盐为上一步骤Reformatsky偶联的反应产物，Reformatsky反应体系非常复杂，反应液中除了残余的中间体、还有大量非对映体产生，成盐可以去除绝大部分杂质和非对映异构体，产物R,S/S,R-1盐酸盐成为脱氯工艺必须采用的底物。为增加底物的溶解性和钯催化剂的催化活性，在脱氯之前，先将盐酸态制成游离态，再催化氢化，该方法包括溶解、游离、萃取、浓缩等步骤，且大量使用二氯甲烷或乙酸乙酯等溶剂和干燥剂，增加了能耗和无效消耗，存在收率低和脱氯过程中使用氢气而增加的工艺危险性的缺陷。WO2012114273A1公开了以R,S/S,R-1盐酸盐为底物，进行强碱中和制得游离态后未经萃取操作，以钯碳为催化剂，甲酸铵为氢源脱除氯原子制得伏立康唑消旋体的方法。该方法存在下述缺陷：一是脱氯反应前，采用强碱中和R,S/S,R-1盐酸盐制得游离态R,S/S,R-1，易降解产生副产物；二是制得游离态后未经萃取等后处理操作，反应体系中的氯化钠、氢氧化钠吸附于钯碳催化剂表面，造成催化剂活力降低，导致反应慢、反应不完全；三是脱氯反应完成后的萃取操作，增加了溶剂使用量，增加了能耗成本、人力成本、时间成本，另外需进行成盐提纯操作，延长周期并增加了成本，减压浓缩，蒸除水难度大，长时间蒸除水尤其是酸水会增加副产物，增加时间成本，且对设备要求严格，增加生产成本；四是该方法制备的伏立康唑消旋体盐酸盐在后一步拆分过程中存在重结晶困难，需加入晶种引晶。为避免使用氢气、且解决甲酸铵不反应或收率不高的问题，CN106632267A公开了以游离态R,S/SR-1为底物，以钯碳为催化剂，甲酸钾为氢源脱除氯原子制得伏立康唑消旋体的方法。该方法避免使用氢气，但存在以下缺陷：一是仍以游离态R,S/S，R-1为底物，脱氯之前，需使用强碱中和R,S/S,R-1盐酸盐制得游离态，但该底物在碱中不稳定，极易降解，制得游离态需进行萃取操作，增加能耗；二是脱氯过程中，甲酸钾活性强，对反应底物、条件等要求严格，易产生副产物；三是催化剂钯碳用量大(10％)，增大后处理难度；四是脱氯反应完成后，产物需要进行萃取分离，增加溶剂和干燥剂的用量，增加能耗和成本；五是该方法制备的伏立康唑消旋体为浅黄色油状物，需进行重结晶纯化。为此，亟需一种操作简便、工艺可控、收率高、纯度高、适宜工业化生产的伏立康唑消旋体的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种伏立康唑消旋体的制备方法，包括下述步骤：1)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R-1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；2)反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得。本专利技术的优选技术方案中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，甲酸铵：反应底物的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:3-1:5。本专利技术的优选技术方案中，钯碳:反应底物的质量比为1％-10％，优选4％-8％，更优选为5％-6％。本专利技术的优选技术方案中，钯碳中钯的载量质量分数为5％或10％。本专利技术的优选技术方案中，所述加热温度为40-65℃，优选为55-60℃。本专利技术的优选技术方案中，所述反应溶剂为醇和水的混合溶剂，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，反应溶剂中的醇：水的体积比为5:1-15:1，优选为10:1。本专利技术的优选技术方案中，反应溶剂：反应底物的体积质量比为8:1-15:1，优选为10:1-13:1，更优选为11:1。本专利技术的优选技术方案中，调节溶液pH7-8。本专利技术的优选技术方案中，步骤1)制得的反应液进行后处理，包括下述步骤：反应液过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩至干，向浓缩残余物中加入水，调节溶液pH7-8后，搅拌0.5-8h，过滤，用水洗涤滤饼，在60-70℃条件下干燥，制得伏立康唑消旋体。本专利技术的优选技术方案中，调节溶液pH所用的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述干燥选自减压干燥、常压干燥的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，步骤2)中的加水量：反应底物体积质量比为5:1-30:1，优先为10:1-20:1，更优选为10:1-15:1。本专利技术的另一目的在于提供一种伏立康唑的制备方法，该方法包括下述步骤：本专利技术的优选技术方案中，步骤1中，2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮与4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在锌粉、铅粉、碘存在条件下反应制得R,S/S,R-1。本专利技术的优选技术方案中，步骤1中，锌粉、铅粉先反应，然后与碘反应，接着与2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮和4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶反应制得R,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伏立康唑消旋体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：1)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R-1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；2)反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑消旋体的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：1)在钯碳催化剂和加热条件下，以R,S/S,R-1或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液；2)反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得。





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。


3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，甲酸铵：反应底物的摩尔比为1:2-1:6，优选为1:3-1:5。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，钯碳:反应底物的质量比为1％-10％，优选4％-8％，更优选为5％-6％。

【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，孙建华，张建强，杨洪楠，顾伟伟，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32