取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的芳香稠合环衍生物为式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明专利技术化合物和组合物可用于治疗多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病或病症。疾病或病症。疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途


[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及对蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的取代的芳香稠合环衍生物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起作用，所述分子开关在各种生物过程中起关键作用，例如控制细胞生长、代谢、肿瘤微环境(例如VEGFR)、分化和凋亡。已经在几种疾病状态中观察到异常、过度或不适合的PK活性，包括恶性增殖性疾病，例如髓质甲状腺癌(MTC)和其它人体恶性肿瘤的功能突变、急性髓性白血病(AML)的FLT3中的ITD(内衔接重复)-突变、胃肠道间质瘤(GIST)的c-Kit突变和慢性髓性白血病(CML)的BCR-ABL重排的RET获得。此外，酪氨酸激酶(例如TrkA、TrkB、TrkC和RET)的活化和/或超表达引起癌症。许多酪氨酸激酶彼此同源：抑制一种酪氨酸激酶还能够产生对其它酪氨酸激酶的一定抑制活性。下面简要地描述了用于癌症疗法的几种靶标及其牵涉的问题。
[0003]RET
[0004]RET(Rearranged during transfection，转染期重排)属于受体酪氨酸激酶蛋白家族，是细胞生长和分化传导信号的细胞表面分子。RET基因突变或RET基因融合被鉴定为某些癌症的驱动因素。RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为2％，在甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancers，PTCs)中的发生率为10％～20％，最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancers，MTCs))中的发生率为60％左右，最常见的突变位点是M918T。RET抑制剂抗性突变包括但不限于氨基酸位置804(V804M，V804L，V804E)，氨基酸位置805(E805K)，氨基酸位置806(Y806C，Y806E)。
[0005]TRK
[0006]Trk(Tropomyosin-related kinase，原肌球蛋白-相关激酶)是由称为神经营养因子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(1)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(2)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT4/5，和(3)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关。Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，包括成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、胰腺癌、大细胞神经内分泌瘤和结肠直肠癌。此外，已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在治疗疼痛和炎性疾病的多种临床前动物模型中有效。
[0007]FLT3
[0008]FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3，FMS-样酪氨酸激酶3)属于III类受体酪氨酸激酶家族的激酶蛋白质。FLT3是在调节正常血细胞生成中起作用且在白血病胚细胞中过表
达的受体酪氨酸激酶。FLT3基因中的突变以30％的AML病例为特征。FLT3内衔接重复(ITD)突变(占约23％的AML病例)与特别差的预后相关。抑制FLT3及其突变是有利的。
[0009]c-Kit
[0010]c-KIT(又称CD117)是由逆转录病毒原癌基因c-kit编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。c-KIT激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。c-KIT配体是干细胞因子(stem cell factor，SCF)，其与c-KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途径。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变c-KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括系统性肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis，SM)、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、急性随细胞白血病(Acute Myeloid(Myelocytic)Leukemia，AML)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制c-KIT的治疗剂，且特别是抑制突变型c-KIT的药物。
[0011]PDGFR
[0012]PDGFR(Platelet Derived Growth Factor Receptor，血小板源性生长因子受体)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRαD842V突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(GIST)亚型中，通常来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。
[0013]VEGFR
[0014]VEGFR(Vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)是牵涉血管生成和血管发生的重要信号传导蛋白。作为其名称的暗示，VEGFR活性主要限于血管内皮细胞，尽管它对于有限数量的其它细胞类型具有作用。在体外，已经证实VEGFR刺激内皮细胞有丝分裂发生和细胞迁移。VEGFR还促进微血管通透性，且有时称作血管渗透因子。VEGFR激酶已经用作实体瘤的靶标，例如高度血管化的恶性肿瘤，如肾癌、胶质母细胞瘤和肝癌。
[0015]专利技术概述
[0016]本专利技术提供了一种新型的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，其对某些野生型和突变型的RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、TrkA、TrkB、TrkC、FLT3、FLT3-ITD、c-Kit、PDGFR和VEGFR的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动力学性质，能够治疗蛋白激酶介导的疾病。
[0017]对此，本专利技术采用以下技术方案：
[0018]在一方面中，本专利技术涉及式(I)化合物：
[0019][0020]其中，
[0021]·
环A为含1-3个N、O或S杂原子的5元杂芳基；
[0022]R1为-C(R
a1
)(R
a2
)(R
a3
)，其中R
a1
、R
a2
和R
a3
各自独立地选自H、D、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-7
环烷基、3至7元杂环基、C
1-6
烷氧基、C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物：其中，
·
环A为含1-3个N、O或S杂原子的5元杂芳基；R1为-C(R
a1
)(R
a2
)(R
a3
)，其中R
a1
、R
a2
和R
a3
各自独立地选自H、D、卤素、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-7
环烷基、3至7元杂环基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、-OC
3-7
环烷基或-O-3至7元杂环基；其中所述C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
3-7
环烷基、3至7元杂环基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、-OC
3-7
环烷基和-O-3至7元杂环基任选地被一个或多个R取代；R2在每次出现时独立地为H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
b
、-NR
a
C(O)OR
b
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
或-OC(O)NR
b
R
c
；m选自0、1、2或3；
· L1选自键、O、S、NR
L1
或C(R
L1
)2，
· L2选自键、O、S、NR
L2
或C(R
L2
)2，其中R
L1
和R
L2
在每次出现时独立地选自H、D、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；其中所述C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基任选地被一个或多个R取代；
· Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自CR
Y
或N；其中R
Y
独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
b
、-NR
a
C(O)OR
b
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
或-OC(O)NR
b
R
c
；
·
环B和环C组成芳香稠合环；R
n1
和R
n2
各自独立地选自H、D、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基；Z1选自CR
Z1
或N；Z2选自CR
Z2
或N；Z3和Z4各自独立地选自N原子或C原子；Z5选自N原子或C原子，其任选地被R
Z5
取代；Z6选自N原子或C原子，其任选地被R
Z6
取代；其中R
Z1
、R
Z2
、R
Z5
和R
Z6
各自独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、-NO2、-R
a
、-C(O)R
a
、-C(O)OR
a
、-C(O)NR
b
R
c
、-NR
b
R
c
、-NR
a
C(O)R
b
、-NR
a
C(O)OR
b
、-NR
a
C(O)NR
b
R
c
、-OR
a
、-OC(O)R
a
、-OC(O)OR
a
或-OC(O)NR
b
R
c
；
·
每个R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自H、D、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基，或者R
b
、R
c
连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选
地被一个或多个R所取代；每个R各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-R
d
、-C(O)R
d
、-C(O)OR
d
、-C(O)NR
e
R
f
、-NR
e
R
f
、-NR
d
C(O)R
e
、-NR
d
C(O)OR
e
、-NR
d
C(O)NR
e
R
f
、-OR
d
、-OC(O)R
d
、-OC(O)OR
d
或-OC(O)NR
e
R
f
，或者，相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C
3-7
环烷基、3至7元杂环基、C
6-10
芳基或5至10元杂芳基；其中R定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；每个R
d
、R
e
和R
f
各自独立地选自C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基，或者R
e
和R
f
连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R
d
、R
e
和R
f
定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：环A选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基或异噻唑基；优选地，环A选自优选选自更优选为3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：R1为-C(R
a1
)(R
a2
)(R
a3
)，其中R
a...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，邢青峰，艾义新，李焕银，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：