一种瑞德西韦中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术一种瑞德西韦中间体7

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦中间体的合成工艺


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪的合成工艺。

技术介绍

[0002]7‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪作为重要的中间体，在瑞德西韦的合成中起到至关重要的作用，因此研究7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪的合成方法，制备品质更好、价格更低的产品，对于瑞德西韦的市场化来说至关重要。
[0003]
技术实现思路

[0004]为解决上述问题，本专利技术公开了一种工艺原料简单易得，操作简单易行，具有很高的经济价值和社会效益的瑞德西韦中间体7
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碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪的合成工艺。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种瑞德西韦中间体7
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碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：（1）将DMF滴加至三氯氧磷中， 在5
‑
25℃下反应1
‑
3h，然后加入吡咯，30℃以下反应6
‑
12h，将反应液倒入水中，搅拌30min，采用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩后进行精馏，得到2
‑
醛基吡咯；；（2）将2
‑
醛基吡咯、无水乙醇、水和硫酸铵混合，水与无水乙醇的质量比为0.5:1，回流反应3
‑
6h，然后减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液的体积为滤液体积的20%，将浓缩液加入水中搅拌，所述水与2
‑
醛基吡咯的质量比为5
‑
6：1，再次减压过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到2
‑
氰基中间体；；（3）将乙醇、磷酸钾、醋酸甲脒和2
‑
氰基中间体混合，回流反应6
‑
24h，然后加入活性炭，减压过滤，将滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，所述水与2
‑
氰基中间体的质量比为3
‑
5:1，20
‑
30℃搅拌0.5
‑
2h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到4
‑
氨基中间体；
；（4）将乙醇、碳酸钾和4
‑
氨基中间体混合，降温至15℃以下，加入NIS，在20
‑
30℃反应1
‑
4h，减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，水与4
‑
氨基中间体的质量比为7
‑
9:1，20
‑
30℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪；。
[0006]进一步地，所述步骤（1）中DMF与三氯氧磷与吡咯的质量比为1.5
‑
2.0：3.0
‑
4.0：1。
[0007]进一步地，所述步骤（1）中水与吡咯的质量比为14
‑
16：1。
[0008]进一步地，所述步骤（1）中二氯甲烷与吡咯的质量比为8
‑
12：1。
[0009]进一步地，所述步骤（2）中硫酸铵与2
‑
醛基吡咯的质量比为3.0
‑
4.0：1。
[0010]进一步地，所述步骤（2）中乙醇与2
‑
醛基吡咯的质量比为3.5
‑
4.5：1。
[0011]进一步地，所述步骤（3）中磷酸钾与醋酸甲脒与乙醇与2
‑
氰基中间体的质量比为1.4
‑
1.8：1.8
‑
2.1：5
‑
7：1。
[0012]进一步地，所述步骤（3）中活性炭与2
‑
氰基中间体的质量比为0.8
‑
1.2：1。
[0013]进一步地，所述步骤（4）中乙醇与碳酸钾与4
‑
氨基中间体的质量比为4
‑
6：0.6
‑
0.7：1。
[0014]进一步地，所述步骤（4）中NIS与4
‑
氨基中间体的质量比为1.5
‑
1.9：1。
[0015]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果：（1）本专利技术以吡咯为起始原料，经三氯氧磷
‑
DMF上醛基，制得2
‑
醛基吡咯；原料简单易得，反应易于控制，无高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单。
[0016]（2）步骤（1）产物，经硫酸铵，制备2
‑
氰基关键中间体，将原有的两步反应才能做到的产物，一步法合成，节约了成本和时间。
[0017]（3）2
‑
氰基中间体和醋酸甲脒环合，制备4
‑
氨基中间体；原料简单易得，反应易于控制，后处理简单。将原有的两步反应才能做到的产物，一步法合成，节约了成本和时间。
[0018]（4）将4
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氨基中间体和NIS反应，上碘，制备目标化合物7
‑
碘
‑4‑
胺基吡咯并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪；原料简单易得，反应易于控制，后处理简单；本专利技术具有很高的经济价值和社会效益。
具体实施方式
[0019]以下将结合具体实施例对本专利技术提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。
[0020]实施例1三氯氧磷460g，加入1L反应瓶中，降温至10℃以下。DMF 219g滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，反应1h。吡咯134g滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，保温30℃以下反应6h。将反应液倒入2kg冰水中，搅拌30min.。DCM萃取两次，每次1L。合并有机相，减压浓缩，残液油泵精馏。得第一步中间体162g，收率85.3%，纯度98%。
[0021]实施例2三氯氧磷46kg，加入250L反应釜中，降温至10℃以下。DMF 21.9kg滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，反应3h。吡咯13.4kg滴加至反应液中，维持内温20℃以下。滴毕，保温30℃以下反应12h。将反应液倒入200kg冰水中，搅拌2h。DCM萃取两次，每次130kg。合并有机相，减压浓缩，残液油泵精馏。得第一步中间体15.1kg，收率79.5%，纯度98%。
[0022]实施例3将无水乙醇1520g、水760g、第一步中间体380g、硫酸铵1056g加入5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦中间体的合成工艺，所述瑞德西韦中间体为7
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碘
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胺基吡咯并[2,1
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F][1,2,4]三嗪，其特征在于，包括以下步骤：（1）将DMF滴加至三氯氧磷中， 在5
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25℃下反应1
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3h，然后加入吡咯，30℃以下反应6
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12h，将反应液倒入水中，搅拌30min，采用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，减压浓缩后进行精馏，得到2
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醛基吡咯；；（2）将2
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醛基吡咯、无水乙醇、水和硫酸铵混合，水与无水乙醇的质量比为0.5:1，回流反应3
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6h，然后减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液的体积为滤液体积的20%，将浓缩液加入水中搅拌，所述水与2
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醛基吡咯的质量比为5
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6：1，再次减压过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到2
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氰基中间体；；（3）将乙醇、磷酸钾、醋酸甲脒和2
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氰基中间体混合，回流反应6
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24h，然后加入活性炭，减压过滤，将滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，所述水与2
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氰基中间体的质量比为3
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5:1，20
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30℃搅拌0.5
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2h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到4
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氨基中间体；；（4）将乙醇、碳酸钾和4
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氨基中间体混合，降温至15℃以下，加入NIS，在20
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30℃反应1
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4h，减压过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入水中，水与4
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氨基中间体的质量比为7
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9:1，20
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30℃搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干得到7
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碘
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵小林，崔家乙，赵兵，艾杨保，崔松锐，
申请(专利权)人：南京哈柏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：