一种2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺。

技术介绍

[0002]含卤素的嘧啶类化合物是一种重要的医药中间体和精细化工原料，被广泛地应用于医药、生物、农药等各个方面，具有广泛的应用范围和广阔是市场前景。2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶作为其中的一个重要的化合物，也有广泛的应用，其结构式如下：
[0003]关于2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，尤其是工业生产的工艺，在国内外研究的并不多，主要有以下几个工艺路线：（1）以2
‑
硫脲嘧啶为主原料，氢氧化钠为碱、经碘甲烷上甲基、三氯氧磷上氯，溴素上溴，得到目标产品；此工艺第一步杂质较多，收率低，第三步溴素为易制毒原料，购买困难，仅适用实验室小量合成，无法实现工业化生产。
[0004]（2）以2
‑
硫脲嘧啶为主原料，氢氧化钠为碱、经硫酸二甲酯上甲基、溴素上溴、三氯氧磷上氯，得到目标产品。此工艺杂质较多，纯化困难，收率较低，不适合工业生产。
[0005]综上，开发一条简便的、适合工业化的2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶生产工艺，具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]为解决上述问题，本专利技术公开了一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，以2
‑
硫脲嘧啶为主原料，依次经甲基化合成2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮、氯代反应合成2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶、最后经溴代反应合成2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶，三步合成目标产物，同时本工艺无危险剧毒的原料的使用，工艺操作简单，易于工业化，具有很强的实用性。
[0007]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：（1）2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮的合成： 以2
‑
硫脲嘧啶为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，制得2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮；（2）2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶的合成：将步骤（1）制得的2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮为原料，三氯氧磷为氯化剂，制得2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶；（3）2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成：将步骤（2）制得的2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶为原料，NBS为溴化剂，制得2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶。
[0008]作为本专利技术的一种改进，所述步骤（1）具体步骤如下：取2
‑
硫脲嘧啶、水加入反应釜中，开启搅拌，于冰水浴下降温至20 ℃，取氢氧化钠
分批加入反应釜中，维持内温40 ℃以下，保温20~25 ℃搅拌30 min；完全溶清后将硫酸二甲酯缓慢滴加至反应液中，维持内温25 ℃以下，滴加完毕后保温搅拌5 h；随后反应液降温至10 ℃以下，用盐酸调节溶液pH值至1~2，搅拌1 h，过滤并将滤饼水洗至中性，于鼓风烘箱内干燥，得到2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮。
[0009]作为本专利技术的一种改进，所述步骤（2）具体步骤如下：取2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮、三氯氧磷、DMF于反应瓶中，开启搅拌与加热至反应液回流，保温反应1 h；将反应液降温至80 ℃，经减压浓缩后降温至30~40 ℃，将浓缩液缓慢加入水中，搅拌1 h，用饱和碳酸钠调节体系pH至8~9；用二氯甲烷萃取两次并合并有机相，将有机相用盐水洗水洗一次，经过无水硫酸钠干燥后于40~50 ℃下减压浓缩，随后经油泵精馏得到2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶。
[0010]作为本专利技术的一种改进，所述步骤（3）具体步骤如下：取2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶、二氯甲烷与反应釜中并开启搅拌，降温至10 ℃，将NBS分批缓慢加入反应液中，维持内温20 ℃以下，保温反应8 h；将反应液加入水中淬灭，分出有机相，用无水硫酸钠对有机相干燥，随后减压浓缩至无液体滴下；加入石油醚，降温至0~10 ℃后搅拌30 min，过滤，将滤饼真空干燥，得到2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮。
[0011]作为本专利技术的一种改进，所述水与2
‑
硫脲嘧啶的质量比为6~10:1，所述氢氧化钠与硫脲嘧啶的质量比为0.5~0.8:1，所述硫酸二甲酯与硫脲嘧啶的质量比为1.1~1.5:1。
[0012]作为本专利技术的一种改进，所述盐酸的摩尔浓度为6M，所述鼓风烘箱干燥温度为90~100 ℃。
[0013]作为本专利技术的一种改进，所述2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮、三氯氧磷、DMF的质量比为1：5~10：0.05~0.2。
[0014]作为本专利技术的一种改进，所述二氯甲烷与2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶的质量比为4~8:1，所述NBS与2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶的质量比为1.2~1.6:1。
[0015]作为本专利技术的一种改进，所述真空干燥温度为30~40 ℃。
[0016]本专利技术的有益效果为：1.本专利技术以2
‑
硫脲嘧啶为主原料，依次经甲基化、氯代、溴代，三步合成目标产物，工艺操作简单，易于工业化。
[0017]2.本专利技术原料造价成本低，避免危险剧毒原料的使用，无重点监管危险工艺。
[0018]3.本专利技术反应条件温和容易控制，有效地解决了文献工艺上存在的缺陷，适合工业化生产。
实施方式
[0019]下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。
实施例
[0020]取128g 2
‑
硫脲嘧啶、1kg水加入2L反应瓶中，开启搅拌。冰水浴降温至20℃。取80g氢氧化钠，分批加入反应瓶中，维持内温40℃以下。加毕，保温20
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：（1）2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮的合成：以2
‑
硫脲嘧啶为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，制得2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮；（2）2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶的合成：将步骤（1）制得的2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮为原料，三氯氧磷为氯化剂，制得2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶；（3）2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成：将步骤（2）制得的2
‑
甲硫基
‑4‑
氯嘧啶为原料，NBS为溴化剂，制得2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶。2.根据权利要求1所述的一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述步骤（1）具体步骤如下：取2
‑
硫脲嘧啶、水加入反应釜中，开启搅拌，于冰水浴下降温至20 ℃，取氢氧化钠分批加入反应釜中，维持内温40 ℃以下，保温20~25 ℃搅拌30 min；完全溶清后将硫酸二甲酯缓慢滴加至反应液中，维持内温25 ℃以下，滴加完毕后保温搅拌5 h；随后反应液降温至10 ℃以下，用盐酸调节溶液pH值至1~2，搅拌1 h，过滤并将滤饼水洗至中性，于鼓风烘箱内干燥，得到2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮。3.根据权利要求1所述的一种2
‑
甲硫基
‑4‑
氯
‑5‑
溴嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述步骤（2）具体步骤如下：取2
‑
甲硫基嘧啶
‑4‑
酮、三氯氧磷、DMF于反应瓶中，开启搅拌与加热至反应液回流，保温反应1 h；将反应液降温至80 ℃，经减压浓缩后降温至30~40 ℃，将浓缩液缓慢加入水中，搅拌1 h，用饱和碳酸钠调节体系pH至8~9；用二氯甲烷萃取两次并合并有机相，将有机相用盐水洗水洗一次，经过无水...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔家乙，伍有本，汪金柱，常亮，赵兵，崔松锐，
申请(专利权)人：南京哈柏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：