一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种维奈托克（Venetoclax）关键中间体及原料药的合成方法，以3

【技术实现步骤摘要】
一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法。

技术介绍

[0002]维奈托克(Venetoclax)是全球首个B细胞淋巴瘤因子
‑
2(Bcl
‑
2)选择性抑制剂药物，曾获得美国FDA三个突破性药物资格(突破性药物认定、优先审查资格和加速审批资格)和孤儿药地位，于2016获美国FDA批准上市,鉴于其优良的临床疗效，适应症逐步扩大，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B
‑
细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。据Evaluate Pharma统计，2020年维奈托克(Venetoclax)已在全球50多个国家/地区上市销售，销售额达14亿美元。
[0003]维奈托克的中文化学名为：4
‑
(4
‑
{[2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
环己烯
‑1‑
基]甲基}呱嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
({3
‑
硝基
‑4‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基甲基)氨基]苯基}磺酰基)
‑2‑
(lH
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基氧基)苯甲酰胺。原料药化合物具有分子量大，分子结构复杂，合成难度高等特点，维奈托克的化学结构式如下：
[0004][0005]维奈托克原料药常见的合成路线已见如下专利报道：PCT WO2016/024230Al、WO2017/156398Al、WO2018/029711A2、WO2018/225043Al、WO2019/135253Al，欧洲专利EP3412666Al，美国专利US9006438 B2，国内专利CN 104370905 A、CN 104876927 A、CN 108997333A等。以上现有维奈托克的合成路线大都存在操作复杂、反应时间长、原料剧毒、工艺复杂等缺点。如都需要经历以5
‑
溴
‑7‑
氮杂吲哚为原料，1位NH经三异丙基硅基于
‑
78℃与正丁基锂和硼酸三甲酯反应，再在碱、过氧化氢条件下反应得到1
‑
(三异丙基硅基)
‑5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚，然后与2,4
‑
二氟苯甲酸甲酯偶联得到2
‑
[(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)氧基]‑4‑
氟苯甲酸甲酯的过程。其中关键中间体1
‑
(三异丙基硅基)
‑5‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚的制备，需要保护、取代、水解等过程，以及用到危险试剂正丁基锂步骤，制备成本较高。另外原料2,4
‑
二氟苯甲酸甲酯分子结构中含有2个氟原子，反应选择性差，导致反应产率低，且纯化难度较大，这是造成合路线成本高的另一个原因。而且在反应过程中脱除TIPS保护基，导致底物中
‑
OH与自身另外一分子N反应，导致产率很低。国内葛敏、许云雷等人公开了一种Bc1
‑
2抑制剂ABT
‑
199(Venetoclax)的合成方法，该方法以2
‑
氟
‑4‑
硝基苯甲酸甲酯和5
‑
羟基
‑7‑
氮杂吲哚为原料经取代、还原、环合、取代、水解、缩合等方法合成维奈托克，该方法避免了国外专利中多取代产率低，不好纯化的问题，增加了反应收率。但工艺过程中钯碳等昂
贵催化剂，在中间体纯化中需用到柱层析等较为昂贵和繁琐的工艺步骤。

技术实现思路

[0006]为解决上述问题，本专利技术公开了一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，以3
‑
硝基
‑4‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
4)
‑
甲氨基苯磺酰胺(中间体1)、2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
溴苯甲酸甲酯(中间体2)、1
‑
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑1‑
)甲基)哌嗪(中间体3)为关键中间体，采用全合成的方法制备维奈托克(Venetoclax)，本工艺可以很好地控制原料药产品的最终纯度及杂质含量，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。
[0007]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种维奈托克关键中间体，包括中间体1、中间体2、中间体3：
[0009]所述中间体1为3
‑
硝基
‑4‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
4)
‑
甲氨基苯磺酰胺，其结构式如下：
[0010][0011]所述中间体2为2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
溴苯甲酸甲酯，其结构式如下：
[0012][0013]所述中间体3为1
‑
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑1‑
)甲基)哌嗪，其结构式如下：
[0014][0015]一种基于维奈托克关键中间体的维奈托克原料药的合成方法，维奈托克原料药合成路线图如下：
[0016][0017]具体合成步骤如下：
[0018](1)中间体4的合成：取中间体2、中间体3、有机溶剂、碳酸钾、碘化钾加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，随后倒入冰水搅拌过滤，滤饼经乙腈淋洗后抽干，倒入甲醇加热至回流后重结晶，将至室温后过滤烘干，得到2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
(4
‑
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑1‑
)甲基)哌嗪
‑1‑
)苯甲酸甲酯(中间体4)；
[0019][0020](2)中间体5的合成：取步骤(1)得到的中间体4、有机溶剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维奈托克关键中间体，包括中间体1、中间体2、中间体3，其特征在于：所述中间体1为3
‑
硝基
‑4‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
4)
‑
甲氨基苯磺酰胺，其结构式如下：；所述中间体2为2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
溴苯甲酸甲酯，其结构式如下：；所述中间体3为1
‑
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑1‑
)甲基)哌嗪，其结构式如下：。2.一种基于权利要求1所述的维奈托克原料药的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）中间体4的合成：取中间体2、中间体3、有机溶剂、碳酸钾、碘化钾加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，随后倒入冰水搅拌过滤，滤饼经乙腈淋洗后抽干，倒入甲醇加热至回流后重结晶，将至室温后过滤烘干，得到2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
(4
ꢀ‑
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑1‑
)甲基)哌嗪
‑1‑
)苯甲酸甲酯（中间体4）；（2）中间体5的合成：取步骤（1）得到的中间体4、有机溶剂、碱溶液加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，减压浓缩后降温加入冰水，加入盐酸调节溶液pH后搅拌过滤，将滤饼用水淋洗，加入乙醇加热回流，经过热打浆后将至室温过滤后烘干，得到2
‑
(7
‑
氮杂吲哚
‑5‑
氧基)
‑4‑
(4
‑ꢀ
((2
‑
(4
‑
氯苯基)
ꢀ‑
4,4
‑
二甲基环己烯
...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔家乙，伍有本，汪金柱，赵兵，崔松锐，
申请(专利权)人：南京哈柏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：