SSAO抑制剂及其用途制造技术

提供了调节SSAO的活性的式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SSAO抑制剂及其用途
[0001]背景
[0002]氨基脲敏感性胺氧化酶/血管粘附蛋白
‑
1(SSAO/VAP
‑
1)作为膜结合亚型和血浆可溶性亚型两者存在。它主要在内皮细胞表面、血管平滑肌和脂肪细胞中表达。膜结合的VAP
‑
1蛋白和可溶性SSAO酶两者均具有胺氧化酶酶促活性。SSAO催化伯胺的氧化脱氨基作用，并且产生醛、过氧化氢和铵。SSAO蛋白和活性涉及白细胞粘附和从血液到组织的迁移，这通常在炎症期间上调。
[0003]SSAO/VAP
‑
1参与许多细胞过程，包括葡萄糖处置、炎症应答和相关疼痛，以及白细胞募集。这种酶的高活性水平与糖尿病、动脉粥样硬化、中风及其并发症、慢性肾脏疾病和阿尔茨海默病以及其他紊乱相关。SSAO/VAP
‑
1还已经与肝病诸如脂肪肝病的发病机制有关。
[0004]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与糖尿病和代谢综合征的整体增加一起已经示出增加的患病率。NAFLD，一种从非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列肝异常，可以以肝中的脂质的异位积聚、进行性小叶炎症、肝细胞变性和纤维化为特征。它具有可变的病程，但可能导致肝硬化、肝癌和其他肝相关的发病(morbidity)。因此，对于NAFLD和/或NASH的治疗存在需求。
[0005]SSAO/VAP
‑
1抑制剂被认为能够减少肝炎症和肝纤维化，并且从而提供对于肝病，特别是NAFLD和/或NASH的治疗。此外，由于SSAO/VAP
‑
1的活化已经与炎症和相关疼痛有关，因此SSAO/VAP
‑
1的抑制也可以用于治疗疼痛，并且特别是与骨关节炎相关的疼痛。
[0006]目前，不存在经批准的用于治疗NASH的药物，而一旦肝细胞损伤和炎症是明显的，对于NASH的包括饮食控制和/或生活方式改变的护理标准通常就会缺乏效果。此外，目前的对于疼痛的护理标准以非甾体抗炎药(NSAIDS)和阿片类物质为主，它们由于不良作用和滥用而不建议长期使用。因此，对于作为用于治疗慢性疼痛的治疗性选项的SSAO/VAP
‑
1抑制剂存在需求。本申请解决了该需求。
[0007]概述
[0008]本申请的第一方面涉及式(I
’
)或式(I)的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、L、X和p是如下文详细地描述的。
[0011]本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0012]本申请的另一个方面涉及一种治疗SSAO介导的紊乱的方法。该方法包括向需要治
疗与SSAO的调节相关的疾病或紊乱的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0013]本申请的另一个方面涉及一种减少肝炎症的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0014]本申请的另一个方面涉及一种减少神经炎症的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0015]本申请的另一个方面涉及一种减少肝纤维化的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0016]本申请的另一个方面涉及一种减少肺纤维化的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0017]本申请的另一个方面涉及一种治疗肝病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0018]本申请的另一个方面涉及一种治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0019]本申请的另一个方面涉及一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0020]本申请的另一个方面涉及一种治疗心血管疾病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I
’
)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：每个X独立地是Cl或F；p是0、1、2或3；L是不存在的、
‑
O
‑
、(C1‑
C4)亚烷基、被取代的(C1‑
C4)亚烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C4)亚烷基、被取代的
‑
O
‑
(C1‑
C4)亚烷基、(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
或被取代的(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
，其中所述被取代的(C1‑
C4)亚烷基、被取代的
‑
O
‑
(C1‑
C4)亚烷基或被取代的(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
被一个或更多个L1取代；每个L1独立地是(C1‑
C4)烷基、F或CF3；或者两个L1与它们被附接至的原子一起形成3元至5元环烷基环；每个R1独立地是H、F、甲基、乙基或CF3；R2是被一个或更多个(C1‑
C4)烷氧基取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、苯基、(C3‑
C8)环烷基、包含一个或两个3元至6元环和1个至3个选自N和O的杂原子的杂环基、或包含一个或两个5元至6元环和1个至3个选自N和O的杂原子的杂芳基，其中所述苯基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或更多个R5取代；R3是H、甲基或乙基；R4是(C1‑
C4)烷基或任选地被一个或更多个R8取代的(C3‑
C
10
)环烷基；或R3和R4与它们被附接至的原子一起形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地包含一个选自N和O的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个R5取代；每个R5独立地是(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、羟基、氰基、氧代、C(O)R7、C(O)NR7R7’
、NR3C(O)R7、NR3S(O)2R4、S(O)2R4、被一个或更多个羟基或R6取代的(C1‑
C4)烷基、任选地被一个或更多个羟基或R6取代的(C3‑
C
10
)环烷基、或包含一个或两个3元至6元环和1个至3个选自N和O的杂原子并且任选地被一个或更多个羟基或R6取代的杂环基；或者两个R5与它们被附接至的一个或更多个原子一起形成3元至5元饱和环或者5元或6元芳香族环，所述3元至5元饱和环或者5元或6元芳香族环任选地包含1个或2个选自N和O的杂原子；每个R6独立地是NR3C(O)R7或C(O)NR3R7；每个R7独立地是OH、(C1‑
C4)烷氧基、任选地被一个或更多个(C1‑
C4)烷氧基取代的(C1‑
C6)烷基、CF3、F或(C3‑
C
10
)环烷基，任选地被一个或更多个R8取代的(C3‑
C
10
)环烷基，或任选地被一个或更多个R8取代的苯基；每个R7’
独立地是H、甲基或乙基；或R7和R7’
与它们被附接至的原子一起形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地包含一个
选自N和O的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个R8取代；或R3和R7与它们被附接至的原子一起形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地包含一个选自N和O的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个R8取代；并且每个R8独立地是(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、CF3、OH或F。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)、式(Ia
‑
0)、式(Ia
’
)或式(Ia
’‑
0)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：A1是N或CR5’
；R5’
是H、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、羟基或氰基；A2和A2’
各自独立地是不存在的、CH2、CHR5、C(R5)2、NH、NR5或O，条件是A2和A2’
中的至少一个不是不存在的，并且A2‑
A2’
不是O
‑
O、O
‑
NH、O
‑
NR5、NH
‑
O、NH
‑
NH、NH
‑
NR5、NR5‑
O、NR5‑
NH或NR5‑
NR5；当m是0时，A3是CH2、CHR5、C(R5)2、NH、NR5或O，或者当m是1或2时，A3是CH或CR5，条件是A2‑
A3不是O
‑
O、O
‑
NH、O
‑
NR5、NH
‑
O、NH
‑
NH、NH
‑
NR5、NR5‑
O、NR5‑
NH或NR5‑
NR5；m是0、1或2；并且n是1或2。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia1)、式(Ia1
‑
0)、式(Ia1
’
)或式(Ia1
’‑
0)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中A3’
是CH2、CHR5、C(R5)2、NH、NR5或O。5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia2)、式(Ia2
‑
0)、式(Ia2
’
)或式(Ia2
’‑
0)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia3)、式(Ia3
‑
0)、式(Ia3
’
)、式(Ia3
’‑
0)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)、式(Ib
‑
0)、式(Ib
’
)或式(Ib
’‑
0)：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其中R2’
是被一个或更多个(C1‑
C4)烷氧基取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、NR3C(O)R4、C(O)NR3R4、或包含一个或两个3元至6元环和1个至3个选自N和O的杂原子的杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或更多个R5取代。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)、式(Ic
‑
0)、式(Ic
’
)或式(Ic
’‑
0)：及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id1)、式(Id1
‑
0)、式(Id1
’
)、式(Id1
’‑
0)、式(Id2)、式(Id2
‑
0)、式(Id2
’
)或式(Id2
’‑
0)：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是不存在的、
‑
O
‑
、(C1‑
C4)亚烷基、被取代的(C1‑
C4)亚烷基、(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
或被取代的(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是不存在的、
‑
O
‑
、(C1‑
C2)亚烷基、被取代的(C1‑
C2)亚烷基、(C1‑
C2)亚烷基
‑
O
‑
或被取代的(C1‑
C2)亚烷基
‑
O
‑
。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是不存在的或
‑
O
‑
。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中每个L1独立地是(C1‑
C4)烷基、F或CF3。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中每个L1独立地是甲基或乙基。15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中两个L1与它们被附接至的原子一起形成环丙基环、环丁基环或环戊基环。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中每个R1是H。17.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是F、甲基、乙基或CF3。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或更多个(C1‑
C4)烷氧基取代的(C1‑
C4)烷基。19.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中R2是(C1‑
C4)烷氧基。20.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中R2是NR3C(O)R...

【专利技术属性】
技术研发人员：任在方，孙学锋，许庆，
申请(专利权)人：上海诚益生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：