【技术实现步骤摘要】
大麻二酚类化合物的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，且更具体而言，涉及化学合成大麻二酚(Cannabidiol)及类似物的方法。
技术介绍
2005年4月，GWPharmaceuticals研发的大麻二酚复方药物(Cannabidiol/Dronabinol)在加拿大获得批准上市，用于治疗由多发性硬化症引起的痉挛。2018年6月，大麻二酚获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastautsyndrome)和Dravet综合征(Dravetsyndrome)引起的癫痫，适用于年龄为2岁及以上的患者。另外，由大麻二酚组成的复方药物(Cannabidiol/Tetrahydrocannabivarin)目前处于临床Ⅱ期试验阶段，有望用于精神分裂症治疗。大麻二酚(Cannabidiol)的合成方法已有公开报道。最早出现的是3,5-二羟基戊苯和反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇酸催化的烷基化反应路线，但该路线存在选择性差，生成的杂质多，纯化困难，收率低等缺点。专利(US2017008869)报道了3,5-二羟基戊苯(Olivetol)先卤代，再与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇反应，最后脱除卤素的路线，其中卤代反应会产生异构体，最后脱卤反应会导致产生杂质。此外，专利(US5227537，EP2314580)等也公开报道了大麻二酚的合成方法，其中使用了精馏、柱层析等纯化方法。已有合成方法均存在一定的不足之处，如反应区...
【技术保护点】
1.一种制备式I化合物的方法，所述方法为下列方法之一：/n
【技术特征摘要】
20190517 CN 20191041076021.一种制备式I化合物的方法，所述方法为下列方法之一：
方法一：
使式II化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
方法二：
使式VI化合物与式III化合物在催化剂M存在下反应生成式I化合物，
在式I、II、III和VI中，
R1和R4各自独立地为氢、-(O＝)CR1a、-SO2R1b、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；其中，R1a和R1b各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，优选地，R1a和R1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或苯丙基，其中，取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基，
进一步优选地，R1和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、环丙甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，
R2为氢、羧基、-COOR5或-CONRcRd；其中R5为C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、苄基、或C6-C20芳基；优选地，R5为甲基或乙基；其中Rc和Rd各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基；取代基为羟基，氨基，巯基，有机磷基或卤素，C1-C10烷基，C3-C10环状烷基，或C1-C10烷氧基；优选地，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
进一步优选地，R2为氢、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5或-(CH2CH2)2NCH3，
R3为取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C3-C20炔烃基、取代或未取代的C3-C20酰基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C4烷基；-SO-C1-C20烷基；-SO2-C1-C20烷基；C3-C20烯烃基；C3-C20炔烃基；C1-C20酰基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；或含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂环；优选地，R3为-C5H11。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1和R4各自独立地为-(O＝)CR1a、-SO2R1b、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C20芳基，
所述催化剂M为选自路易斯酸、质子酸、酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种；
优选地，
所述路易斯酸选自：三卤化硼，更优选地，三氯化硼，三氟化硼；三卤化铝，更优选三氯化铝，三溴化铝；过渡金属盐，特别是过渡金属卤化物或其三氟甲磺酸盐，更优选地，四氯化钛，氯化锌，溴化锌，三氟甲磺酸锌；元素周期表中第四、五、六主族元素卤化物，更优选地，四氯化锡，三氯氧磷，二氯亚砜，二氯化砜；
所述质子酸选自高氯酸、氢卤酸、硫酸、硫酸氢盐、磷酸、磷酸氢盐、焦磷酸、R6COOH和R7SO3H；其中R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C30直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C30环状烷基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的C6-C30芳基，其中取代基为选自羧基、磷酸基、磺酸基、亚磷酸基和卤素中的一个或多个；
所述酸酐为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟乙酰三氟甲磺酸酯中的一种或多种；
所述硅酯为选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或两种；
所述硅烷为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和R4各自独立地为氢，所述催化剂M为选自酸酐、硅酯、硅烷中的一种或多种；
优选地，
所述酸酐为选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、乙磺酸酐、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或多种；
所述硅酯为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
所述硅烷为选自三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷中的一种或多种；
更优选为选自甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基碘硅烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂M与式II或VI化合物的投料摩尔比为0.01:1～1:1，优选为0.03:1～0.5:1，更优选为0.05:1～0.5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，式II或VI化合物与式III化合物在溶剂中反应，所述溶剂为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类、极性非质子溶剂的一种或其两种以上的混合物，
优选地，
所述烷烃为C5-C20的直链或支链或环状烷烃；
所述芳烃为取代的苯化合物；
所述卤代烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿；
所述酯类选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；
所述醚类选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、环戊基甲醚和甲基叔丁基醚；
所述极性非质子溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜，
进一步优选地，所述溶剂为选自正庚烷、正己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或其两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，式II或VI化合物与式III化合物的投料摩尔比为1:5～5:1，优选为0.5:1～2:1，更优选为0.8:1～1.5:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述反应在温度为-30℃至50℃，优选-20℃至40℃下进行；和/或
所述反应的反应时间为1小时～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过分层的方式进行的纯化式I化合物的步骤，优选地，所述纯化式I化合物的步骤包括两条路线：
路线(a):
当反应溶剂为选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的极性非质子溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层；
路线(b):
当反应溶剂为选自烷烃、芳烃、卤代烃、酯类、醚类中一种或其两种以上的混合物的除极性非质子溶剂外的其他溶剂时，在式II或VI化合物与式III化合物的反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入水，分液，浓缩干溶剂，得到式I化合物粗品，粗品中加入无机碱水溶液，再加入选自烃类溶剂、醚类溶剂中的一种或其两种以上的混合溶剂进行分层。
9.根据权利要求8所述的方法，用于分层的溶剂为由选自烃类溶剂、醚类溶剂中一种或其两种以上的混合溶剂和无机碱水溶液组成的混合物；
所述烃类溶剂包括选自C5-C20直链或支链或环状烷烃的烷烃溶剂和选自甲苯、氯苯、二甲苯、硝基苯的不饱和芳香烃溶剂；
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚、异丙醚、苯甲醚、乙二醇二甲醚、四氢吡喃、二氧六环；
所述无机碱水溶液中的无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，公绪栋，朱富强，蒋翔锐，张岩，孙长亮，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，山东福长药业有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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