用FC受体配基治疗和诊断巨噬细胞介导的疾病制造技术

本发明专利技术提供用于在局部区域选择性地靶向巨噬细胞的方法和组合物。本发明专利技术的组合物包含Ｆｃ受体结合试剂，以及毒性的或可检测的试剂。公开了缺失或抑制巨噬细胞活性的方法。本发明专利技术的组合物可用于治疗或诊断目的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
在正常人的皮肤中可区分出两个分开的层。上层，表皮层，由角质细胞、郎格罕氏细胞和T细胞组成。下层，真皮层，由纤维原细胞、内皮细胞和树突状细胞、T细胞、肥大细胞和巨噬细胞组成。皮肤是外环境和内环境之间的重要分界。它主要防止和潜在的有害物质接触。在抗原/病原体侵入时在体内诱导炎症反应以清除抗原。该反应导致真皮渗透，渗透的成分依赖于所诱导的应答的类型，但主要由T细胞、多形核细胞和单细胞组成(Williams.I.R.，andKupper.T.S.(1996)Life Sci.581485-1507；Stingl，G.(1993)Recent Results Cancer Res.12845-47)。此外，非特异性的过敏原刺激如组织损伤和紫外线也能诱发炎症反应。通常，在过敏原特异性反应的效应器阶段也应用了过敏原非特异性反应的机制。巨噬细胞是来自骨髓的细胞，具有很大的异质性和多样性。这些细胞能产生范围很广泛的介导物质并执行许多生物功能(Ganz，T.(1993)New Horiz.123-27)。它们的表型和功能很大程度上受局部环境决定，而源自巨噬细胞的介导物质因此能影响它们的微环境。这种微环境导致区域性的不同巨噬细胞子集，出现区域化的不同巨噬细胞亚群(Gordon，S.(1995)Bioessays 17977-986)。这些细胞是强有力的效应细胞，它们产生能直接损伤组织的活性氧产物和蛋白水解酶(Laskin，D.L.，and Pendino，K.J.，(1995)Annu RevPharmacol Toxicol.35655-677)。在正常条件下巨噬细胞调节细胞外基质形成细胞如皮肤中的纤维原细胞(Gonzalez-Ramos，A.etal.(1996)J.Invest.Dermal.106305-311)。此外，巨噬细胞能执行重要的免疫调节功能，通过这种方式在控制和导向免疫应答中起着重要的作用(Gordon，S.(1995)Bioessays 17977-986；Thepen，T.et al.，(1994)Ann.N.Y.Acad.Sci.725200-206)。这些细胞可作为抗原递呈细胞，但也通过树突状细胞直接抑制抗原递呈(Holt，P.G.et al.(1993)J.Exp Med。177397-407)。巨噬细胞可影响T细胞的增殖、表型和功能，从而影响所诱导的免疫应答。皮肤巨噬细胞在调节不同非造血细胞(例如纤维原细胞和角化细胞)以及T细胞和树枝状的细胞的生长中起了重要的作用。在“稳态”条件下，皮肤巨噬细胞的数量相对较少。然而，在各种病理条件下(例如，活跃的伤口)，巨噬细胞的数量显著增加。组织巨噬细胞和渗透单核细胞与发炎伤口中的修饰纤维原细胞和角化细胞的功能以及T细胞和/或树枝状细胞的异常功能是相关的。和郎格罕氏细胞相反，暴露于紫外线能在皮肤中诱导出一类能激活自活性(autoreactive)T细胞的巨噬细胞群。已经发现巨噬细胞功能失控与各种疾病，包括皮肤T细淋巴瘤(霉菌类)、牛皮癣、遗传性过敏皮肤炎和红斑狼疮中的异常皮肤免疫应答直接相关(Cooper，K.D.et al.，(1993)J.Invest.Dermatol.101155-163；Gonzalez-Ramos，A.et al.(1996)J.Invest.Dermatol.106305-311)。这些细胞也能激活常驻的或炎症的巨噬细胞，导致维持着皮肤炎症的“恶性循环”。除了调节细胞功能外巨噬细胞还是产生毒性化合物如氧自由基和蛋白水解酶的有力生产者。已知这些毒性化合物导致直接的组织损伤。专利技术概述本专利技术提供通过Fc受体选择性地将细胞毒化合物靶向到单核细胞来源的噬菌细胞(即巨噬细胞)的组合物和方法。因此本专利技术被用于在局部区域如皮肤、关节和肺部选择性地减少一群巨噬细胞的数量。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种结合巨噬细胞的化合物，该化合物至少含有能结合到呈现于巨噬细胞的Fc受体的第一部分，和至少含有能杀灭或抑制巨噬细胞功能的第二部分。上述结合到Fc受体的部分可以包括任何能结合Fc受体的分子，例如抗体、肽(例如肽模拟物)或化学化合物。在一个实施方案中，Fc受体结合部分是抗体或抗体片段(例如Fab，Fab’，F(ab’)2，Fv，或单链Fv)。在一个优选的实施方案中，抗-Fc受体抗体或抗体片段是“人源化的”(例如至少有一个源自非人类抗体(例如鼠)的互补性决定区(CDR)或互补性决定区的一部分，其它部分是人源的)在另一个优选的实施方案中，抗-Fc受体抗体或抗体片段是人单克隆抗体(例如由能表达完整人抗体的基因工程鼠产生的抗体)。这些方案中还包含“模仿”这样的抗-Fc受体抗体的结合的化合物(例如肽或化学物质)(Jenks et al.J.Natl.Cancer Inst.(1992)84(2)79；Saragovi et al.Science，(1991)253792；Hinds et al.J.Med，Chem.(1991)341777-1789Fassina Immunomethods(1994)5121-129)。在另一个实施方案中，巨噬细胞结合化合物的Fc受体结合部分是花青苷组合物，如荧光染料Cy5.18.OSu(此处用“Cy5”表示)，它和呈现于巨噬细胞的FcγRI受体以很高的亲和性和特异性结合。花青苷组分可包括至少两个部分花青苷琥珀酰亚胺(succimidyl)酯和藻胆蛋白体蛋白，例如PE。为本专利技术的巨噬细胞结合化合物所识别的Fc受体可以是IgG受体，例如Fc-γ受体(FcγR)，如FcγRI(CD64)，FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)，或IgA受体，如FcαR(例如FcαRI，CD89)。Fc受体优选地位于巨噬细胞，例如皮肤巨噬细胞，的表面，以便它能被上述化合物所识别和结合。在一个优选的实施方案中上述巨噬细胞结合化合物的抗Fc受体结合部分和Fc受体结合的位点和内源性免疫球蛋白(例如IgG或IgA)所结合的位点截然不同。因此，上述巨噬细胞结合化合物与Fc受体的结合不会被生理水平的免疫球蛋白阻断。巨噬细胞上用于定位的一种优选的Fc受体是高亲和性的Fcγ受体，FcγRI。因此在本专利技术的巨噬细胞结合化合物的抗Fc受体结合部分包括一个抗FcγRI抗体，或该抗体的一个片段。抗FcγRI抗体的例子包括mAb22、mAb32、mAb44、mAb62和mAb197。在一个优选实施方案中使用了这样的抗FcγRI受体抗体的人源化形式，如人源化单克隆抗体22(H22)或其片段。上述巨噬细胞结合化合物的杀死巨噬细胞或调节(即降低)巨噬细胞活性的部分(抗巨噬细胞物质)可选自适当的细胞毒素或药物。例如抗巨噬细胞物质可以是Gelonin、皂草素、癌酶(Onconase)、外毒素A、蓖麻蛋白A(Ricin A)、二氯甲烷二膦酸酯(CL2MDP)或它们的衍生物。在一个实施方案中抗巨噬细胞物质是直接连接到巨噬细胞结合化合物的抗Fc受体结合部分的。在另一个实施方案中抗巨噬细胞物质是不直接连接到巨噬细胞结合化合物的抗Fc受体结合部分的。例如，抗巨噬细胞物质被包到和抗Fc受体结合部分连接的脂质体中。本专利技术的巨噬细胞结合化合物可被用于多种治疗和本文档来自技高网...

【技术保护点】
有选择地减少巨噬细胞的数量或降低巨噬细胞活性的方法，包括用巨噬细胞结合化合物接触巨噬细胞，该巨噬细胞结合化合物包含（ａ）结合Ｆｃ受体的试剂（ｂ）杀伤巨噬细胞或降低巨噬细胞活性的试剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JGJ范德温克尔，
申请(专利权)人：米德列斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]