本发明专利技术提供结合IFNAR-1并且能够抑制I型干扰素生物活性的分离的人单克隆抗体。也提供了包含本发明专利技术抗体的免疫偶联物、双特异性分子和药物组合物。本发明专利技术还提供应用本发明专利技术的抗体抑制I型干扰素介导的疾病的生物活性的方法，包括应用本发明专利技术的抗体治疗自身免疫病、移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
干扰素α受体1抗体及其用途本申请是申请日为2005年6月20日、申请号为200580025034. 5、专利技术名称为“干扰素α受体I抗体及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2004年6月21目提交的美国临时申请60/581，747的优先权，该申请的全部内容在此引入作为参考。
技术介绍
I型干扰素(IFN) (IFN- α，IFN-β，IFN-ω，IFN- τ )是具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的结构上相关的细胞因子的一个家族(Hardy等(2001)Blood 97 :473 ；Cutrone和Langer (2001) J. Biol. Chem. 276 :17140)。人IFNa基因座包括两个亚家族。第一个亚家族由具有至少80%同源性的至少14个非等位基因和4个假基因组成。第二个亚家族，a II或ω，包括5个假基因和I个功能基因，它们显示与IFNa基因有70%的同源性(Weissmann 和 Weber (1986) Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol. ,33 :251-300)。IFN α 的亚型具有不同的特定活性，但是它们具有相同的生物学谱(Streuli等(1981)Proc. Natl. Acad.Sci. USA78 :2848),并且具有相同的细胞受体(Agnet M.等，“ Interferon5” Ed. I. Gresserp. 1-22, Academic Press, London,1983)。干扰素β (IFN^ )由与IFNa基因有大约50%同源性的单基因编码。Y干扰素是由活化的淋巴细胞产生的，与α/β干扰素没有任何同源性，并且不与它们的受体反应。所有人I型干扰素都与细胞表面受体(IFNa受体，IFNAR)结合，IFNAR由两个跨膜蛋白 IFNAR-I 和 IFNAR-2 组成(Uze 等(1990)Cell60 :225 ；Novick 等(1994)Cell 77 391)。IFNAR-I是IFNAR复合物的高亲和力结合和特异性差异的关键(Cutrone (2001)，见上)。尽管各种I型IFN亚型的功能差异尚未确定，但是认为它们每一种都可能显示不同的与IFNAR受体成分的相互作用，导致可能多样化的信号传导结果(Cook等(1996). J. Biol.Chem. 271 :13448)。特别是，使用IFNARl和IFNAR2突变形式的研究提示，α和β干扰素通过与相应链不同地相互作用，通过受体发出不同的信号(Lewerenz等(1998)J.Mol.Biol. 282 585)。早期对于I型IFN的功能研究集中于抗病毒感染的先天防御(Haller等(1981)J. Exp. Med. 154 199 ；Lindenmann 等(1981)Methods Enzymol. 78 :181)。但是最近的研究提示I型IFN为获得性免疫应答中的强免疫调节细胞因子。特别是，已经显示I型IFN有利于幼稚T细胞沿Thl途径分化(Brinkmann等(1993) J. Exp. Med. 178 :1655)，增强抗体产生(Finkelman等(1991) J. Exp. Med. 174 :1179)，以及支持记忆T细胞的功能活性和存活(Santini，等(2000) J. Exp. Med. 191:1777 ;Tough 等(1996) Science 272:1947)。许多研究小组最近的研究提示，IFN-α可以增强树突细胞(DC)的成熟或活化(Santini,等(2000)J. Exp. Med. 1911777 ；Luft 等(1998)J. Immunol. 1611947 ；Luft 等(2002) Int. Tmmunol. 14 :367 ；Radvanyi 等(1999) Scand. J. Immunol. 50 :499)。此外，已经描述了在许多自身免疫病中I型干扰素表达增加(Foulis等(1987) Lancet 2 :1423 ；Hooks等(1982)Arthritis Rheum 25 :396 ;Hertzog 等(1988)Clin. Tmmunol. ImmunopathoI. 48 192 ；Hopkins 和 Meager(1988)Cl in. Exp. Immunol.73 :88 ;Arvin 和 Mi IIer (1984)Arthritis Rheum. 27 :582)。对此研究最多的例子是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(Foulis (1987)，见上文)和系统性红斑狼疮(SLE) (Hooks (1982)，见上)，它们均与IFNa水平升高有关，以及类风湿性关节炎(RA) (Hertzog(1988), Hopkins和Meager (1988),Arvin和Miller (1984),见上文)，在该疾病中IFN-β可能起更重要的作用。而且，曾报道干扰素α给药使牛皮癣和多发性硬化症患者的所患疾病恶化，并且在以前没有自身免疫病史的患者中诱发SLE样综合征。也显示干扰素α在正常小鼠中诱发肾小球肾炎，并且加速NZB/W小鼠的自发性自身免疫病的发病。此外，IFN-α治疗已经在某些病例中显示导致不希望的副作用，包括发热和神经紊乱。因此，存在抑制I型IFN活性可能对患者有益的病理性情况，并且需要有效抑制I型IFN活性的药物。专利技术概述本专利技术提供结合IFNAR-I并且抑制I型干扰素、优选多种I型干扰素的生物活性的分离的人单克隆抗体。而且，该抗体不与鼠抗-IFNAR-I抗体64G12结合相同的表位。 一方面，本专利技术涉及一种分离的人抗体或其抗原结合部分，其中该抗体特异性结合IFNAR-I并且表现一种或多种以下特性a)以I X IO^7M的Kd或更高的亲和力结合IFNAR-I ；b)抑制多种I型干扰素的生物活性；c)在Daudi细胞增殖试验中抑制IFN a 2b的活性；d)在Daudi细胞增殖试验中抑制IFNco的活性；e)抑制IFNa 2b诱导的外周血单核细胞分泌IP-10 ；f)抑制IFNco诱导的外周血单核细胞分泌IP-IO ；g)抑制系统性红斑狼疮血浆介导的树突细胞发育；和h)与鼠单克隆抗体64G12(ECACC登记号92022605)结合不同的表位。本专利技术优选的抗体特异性结合人干扰素α受体1，并且以I X 10_8M的Kd或更高的亲和力或IX 10_9M或5X ΙΟ,Μ更高的亲和力或2X KTkiM或更高的亲和力结合。一方面，本专利技术涉及一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含的重链可变区是人％4_34或5-51基因的产物或来源于该基因，其中该抗体特异性结合人干扰素a受体I。另一方面，本专利技术涉及一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含的轻链可变区是人Vk L18或A27基因的产物或来源于该基因，其中该抗体特异性结合人干扰素α受体I。另一方面，本专利技术涉及一种分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含(a)是人Vh4_34或5_51基因的产物或来源于该基因的重链可变区；和(b)是人Vk L18或A27基因的产物或来源于该基因的轻链可变区；其中该抗体特异性结合人干扰素α受体I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种特异性结合人干扰素α受体1(IFNAR？1)的分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该抗体表现一种或多种以下特性：a)以1×10？7M的KD或更高的亲和力结合IFNAR？1；b)抑制多种I型干扰素的生物活性；c)在Daudi细胞增殖试验中抑制IFNα2b的活性；d)在Daudi细胞增殖试验中抑制IFNω的活性；e)抑制IFNα2b诱导的外周血单核细胞分泌IP？10；f)抑制IFNω诱导的外周血单核细胞分泌IP？10；g)抑制系统性红斑狼疮血浆介导的树突细胞发育；和h)与鼠单克隆抗体64G12(ECACC登记号92022605)结合不同的表位。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟芬·M·卡达雷尔利，艾莉森·威特，莫汉·斯里尼瓦桑，
申请(专利权)人：米德列斯公司，
类型：发明
国别省市：
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