DNA-PK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作DNA‑PK的抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾病、病症或障碍的治疗中使用所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DNA-PK抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月17日提交的美国临时专利申请号62/618,339的权益，其整个内容特此通过引用并入本文。序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子地提交，且特此通过引用整体并入。于2019年1月16日创建的ASCII副本命名为14390-688Sequencelisting_ST25.txt且具有5KB大小。
本专利技术涉及可用作DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法，以及通过向细胞施用DNA-PK抑制剂和基因组编辑系统来增加基因组编辑效率的方法。专利技术背景电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤，其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复，这些DSB可经由细胞凋亡和/或有丝分裂突变而导致细胞死亡。除了IR以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和多柔比星)也会引起DSB。这些DNA病变通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(Non-HomologousEndJoining)(NHEJ)。该途径无论处于细胞周期的哪个阶段均发挥作用，并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异源二聚体和DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKcs或DNA-PK)组成，它们一起构成活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKcs是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的一个成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶、mTOR和四种PI3K同种型(isoform)。但是，虽然DNA-PKcs属于与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(HR)途径发挥作用来修复DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和G2期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被募集到单链DNA断裂的位点。认为NHEJ通过三个关键的步骤开展：识别DSB；进行DNA加工以移除端点(termini)处的不可连接末端或其它损伤形式；以及最后连接DNA末端。DSB的识别如下进行：Ku异源二聚体结合至粗糙的(ragged)DNA末端，然后募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持以下假说：DNA-PKcs使加工酶Artemis以及其自身磷酸化以使DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。据信DNA-PKcs的自磷酸化会诱导构象改变，该构象改变使中心DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA-PKcs，并促进DNA末端的最终重新连接。一段时间以来已经知道，DNA-PK-/-小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA-PKcs的一些非选择性小分子抑制剂可使跨广泛遗传背景集合的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计DNA-PK的抑制将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于这样的事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中的DNA修复机制是更低效的。最重要的是，从DNA-PK抑制剂与精确递送聚焦IR方面的最新进展(包括图像引导的RT(IGRT)和强度调节RT(IMRT))的组合将会赋予改善的治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。DNA-PK活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为实体瘤中的大部分细胞在任何给定的时刻是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明NHEJ途径的抑制与杀死传统上抗放射性的癌症干细胞(CSC)的能力之间存在强联系。已在一些肿瘤细胞中证实，休眠CSC中的DSB主要通过NHEJ途径激活DNA修复；据信CSC通常处于细胞周期的静止期。这可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为目前的策略不能够有效地靶向CSC。DNA-PK抑制剂可能具有增加这些潜在的转移性祖细胞对IR效应的敏感性以及选择DSB诱导性化学治疗剂的能力。鉴于DNA-PK在DNA修复过程中的参与，特异性的DNA-PK抑制性药物的应用将会充当可增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。因此，需要开发可用作DNA-PK的抑制剂的化合物。另外，需要精确的基因组靶向技术来实现遗传变异的系统工程。基因组编辑系统、尤其是基于CRISPR(ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats)-内切核酸酶的基因组编辑技术的应用已经在过去几年中呈指数增长。II型CRISPR-Cas9细菌先天免疫系统已成为用于人类基因组的靶向修饰的有效基因组编辑工具(Wiedenheft,B.2012；Hsu,P.D.等人.2014)。近年来，已描述了CRISPR-Cpf基因组编辑系统。基于CRISPR-内切核酸酶的基因组编辑部分地依赖于非同源末端连接(NHEJ)途径和同源定向修复(HDR)途径来修复DNA双链断裂。细胞修复机制对NHEJ的偏好胜过HDR。虽然在一些报告中来自NHEJ的插入或缺失(插入/缺失(indels))的实现高达70％有效性，但HDR的效率仍具有挑战性且比率低于1％。因此，需要增加基因组编辑效率，具体地，HDR效率。特异性DNA-PK抑制性药物的另一种应用是充当增强基因组编辑系统的效力的药剂。
技术实现思路
已经发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为DNA-PK的抑制剂。因此，在一个方面，本专利技术表征了由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、X、环A、环B和环C中的每一个独立地如本文别处所定义。在一个实施方案中，本专利技术的化合物由式(I)或其药学上可接受的盐表示，其中：环A是选自以下的芳族环系环B是选自以下的环系其中环B任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-OH和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-OH和-OC1-2烷基的取代基取代；环C是C4-6环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中环C任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自卤素、C1-2烷基、-OH和-OC1-2烷基；X是-NH-、-O-、-OC1-4烷基-、-S-或-CH2-；R1和R2中的每一个独立地是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-NHR4、-C1-4烷基-NHR4、-OR4或R7，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180117 US 62/618,3391.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
环A是选自以下的芳族环系



环B是选自以下的环系

其中环B任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-OH和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-OH和-OC1-2烷基的取代基取代；
环C是C4-6环烷基、5-6元杂芳基或苯基，其中环C任选地被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自卤素、C1-2烷基、-OH和-OC1-2烷基；
X是-NH-、-O-、-OC1-4烷基-、-S-或-CH2-；
R1和R2中的每一个独立地是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-NHR4、-C1-4烷基-NHR4、-OR4或R7，其中R1和R2不可同时是氢；
每个R3独立地是氢、-C1-4烷基、卤素、-OC1-2烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-2烷基、-CN、-C(O)NHC1-2烷基、-C(O)NH2、C3-4环烷基或-NRR’，其中所述R3烷基和环烷基中的每一个独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-Cl、-OH和-OC1-2烷基；
每个R4独立地是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基，其中所述R4基团中的每一个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-Br、-Cl、-F、C1-4烷基、CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、5-6元杂环基、-O(C1-4烷基)OR5、-OR5和氧代，且其中所述任选的R4取代基中的每一个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-Cl、C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基和-C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基；和
每个R5独立地是氢、C1-4烷基、苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基，其中每个R5任选地且独立地被一个或多个选自-F、-Cl、C1-2烷基、-CH2OH、-CN、-OH、-OC1-2烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基的取代基取代，或2个R5基团与插入氮原子一起任选地形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环；和
R6是氢或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-CH2OH、-CN、-OH和-OC1-2烷基的取代基取代；
R7是6-10元芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基，其中每个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-Cl、C1-2烷基、-CH2OH、-CN和-OR；和
R和R’中的每一个独立地是氢或C1-4烷基，或者R和R’与它们所连接的氮原子一起任选地形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4的所述芳基是任选取代的且选自苯基或萘；R4的杂芳基是任选取代的且选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、呋喃并吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪、喹诺酮、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并唑；且R4的所述杂环基是任选取代的且选自四氢呋喃、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢吡啶并嘧啶、二氢吡啶并嘧啶、二氢呋喃并吡啶、二氢吡啶并吡啶、四氢蝶啶或异吲哚啉-1,3-二酮。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4取代基的所述杂环基是任选取代的且选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑。


4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R5的所述杂芳基是任选取代的且选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶，且其中R5的所述杂环基是任选取代的且选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。


5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中环C是任选取代的C4-6环烷基或任选取代的5-6元杂芳基。


6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中X是-O-或-NH-。


7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中

是任选取代的且选自


8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是氢、-C1-4烷基、卤素、-OC1-2烷基、-CN、-C3-4环烷基或-NRR’，其中所述R3烷基和环烷基中的每一个独立地是任选取代的。


9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中
每个R4独立地是氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基或苯基。


10.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是任选取代的选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、呋喃并吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪、喹诺酮、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、四氢呋喃、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢吡啶并嘧啶、二氢吡啶并嘧啶、二氢呋喃并吡啶、二氢吡啶并吡啶、四氢蝶啶或异吲哚啉-1,3-二酮的基团。


11.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是任选取代的选自咪唑、吡唑、嘧啶、呋喃并嘧啶、氧杂环丁烷或二氢呋喃并嘧啶的基团。


12.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-4烷基、或选自C3-5环烷基、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、四氢呋喃、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二氢异唑或苯基的环基团，其中
X1是N或CR4d；
X2是N或CR4c，其中X1和X2不可同时是N；
R4a、R4b和R4c中的每一个独立地是氢，F，Cl，Br，CN，NO2，C1-4烷基，C0-4烷基-C3-5环烷基，C0-4烷基-O-C1-4烷基，C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C(O)OC1-4烷基，C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基，C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)，选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶或哌嗪的杂环基团，或选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的杂芳基；或R4c和R4a，或R4c和R4b，与插入原子一起，任选地形成二氢呋喃、二氢吡喃或四氢哌啶杂环基团；
R4d独立地是氢、F、Cl、Br、CN、NO2、C1-4烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基或C(O)N(C1-4烷基)2；
其中每个R4环基团任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，CN，NO2，C1-4烷基，C0-4烷基-C3-5环烷基，C0-4烷基-O-C1-4烷基，C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C(O)OC1-4烷基，C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基，C(O)NH2，C(O)NHC1-4烷基，C(O)N(C1-4烷基)2，C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)，选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶或哌嗪的杂环基团，和选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的杂芳基；
R4a、R4b和R4c的所述杂环基和杂芳基，以及R4的取代基的所述杂环基和杂芳基中的每一个任选地且独立地被一个或多个选自-F、C1-4烷基、-OH、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基的取代基取代；且其中R4a、R4b和R4c的所述烷基和环烷基，以及R4的取代基的所述烷基和环烷基中的每一个任选地且独立地被一个或多个选自-F和-OH的取代基取代。


13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中每个R4独立地是C1-4烷基或选自C3-5环烷基、吡唑、咪唑、氧杂环丁烷、的环基团，其中所述R4C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-Br、-Cl、-F和-O(C1-4烷基)，且其中所述R4环基团中的每一个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-Br、-Cl、-F、C1-4烷基、-CN、-O(C1-4烷基)、C3-6环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2和哌嗪，其中所述任选的R4取代基中的每一个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、C1-4烷基、-OH和-OC1-4烷基。


14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述R4C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F和-O(C1-4烷基)，且其中所述R4环基团中的每一个任选地且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2和哌嗪，其中所述任选的R4取代基中的每一个任选地被一个或多个C1-4烷基取代。


15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个独立地是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-C0-4烷基-NHR4、-OR4或R7。


16.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R7是任选取代的且选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、呋喃并吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪、喹诺酮、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、四氢呋喃、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢吡啶并嘧啶、二氢吡啶并嘧啶、二氢呋喃并吡啶、二氢吡啶并吡啶、四氢蝶啶或异吲哚啉-1,3-二酮。


17.根据权利要求16所述的化合物，其中R7是任选取代的且选自嘧啶、咪唑、吡唑、噻唑、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、氧杂环丁烷、二氢呋喃并嘧啶或异吲哚啉-1,3-二酮。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中R7是任选取代的且选自嘧啶、吡唑、呋喃并嘧啶、噻唑或异吲哚啉-1,3-二酮。


19.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中X是-O-。


20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中环C是任选取代的C4-6环烷基。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中环C是任选取代的环己烷。


22.根据权利要求1-21中的任一项所述的化合物，所述化合物由下式或其药学上可接受的盐表示：



其中
R1是-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-C0-4烷基-NHR4、-OR4或R7；和
R2是氢。


23.根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：





24.根据权利要求23所述的化合物，其中每个R1独立地是-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-C1-4烷基-NHR4、-NHR4、-OR4或R7。


25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是-C1-4烷基-NHR4、-NHR4或-OR4。


26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1是-NHR4。


27.根据权利要求25所述的化合物，其中R1是-OR4。


28.根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：





29.根据权利要求28所述的化合物，其中每个R1独立地是-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-C0-4烷基-NHR4、-OR4或R7。


30.根据权利要求29所述的化合物，其中R1是-C0-4烷基-NHR4或-OR4。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中R1是-NHR4。


32.根据权利要求30所述的化合物，其中R1是-OR4。


33.根据权利要求1-32中的任一项所述的化合物，其中
每个R3独立地是氢、甲基、-Cl、-OCH3、-CN、环丙基、-NHCH3或-N(CH3)2；和
R6是氢或甲基。


34.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中环C是任选取代的5-6元杂芳基。


35.根据权利要求1-34中的任一项所述的化合物，其中

是任选取代的


36.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中环C是任选取代的苯基。


37.根据权利要求1-36中的任一项所述的化合物，其中X是-OC1-4烷基-。


38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：



其中：
R1是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-C0-4烷基-NHR4、-OR4或R7。


39.根据权利要求36-38中的任一项所述的化合物，其中

是任选取代的


40.根据权利要求36-39中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：





41.根据权利要求40所述的化合物，其中
R3是氢、甲基、环丙基、-F、-Cl、-OC1-2烷基、-NRR’或-CN，其中所述R3烷基中的每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-F、-OH和-O(C1-2烷基)；
每个R4独立地是任选取代的C1-4烷基，其任选地被一个或多个选自-F、-OH和-O(C1-2烷基)的取代基取代；
R和R’每个且独立地是氢或C1-2烷基。


42.根据权利要求41所述的化合物，其中
每个R3独立地是氢、甲基、-Cl、-OCH3、-CN、环丙基、-NHCH3或-N(CH3)2；和
R6是氢或甲基。


43.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表1和2中的化合物列表。


44.药物组合物，其包含权利要求1-43中的任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。


45.使细胞对诱导DNA损伤的治疗剂或疾病状态敏感的方法，所述方法包括下述步骤：使所述细胞接触根据权利要求1-43中的任一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。


46.增强用于治疗患者中的癌症的治疗方案的方法，所述方法包括下述步骤：给所述患者施用有效量的根据权利要求1-43中的任一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。


47.在患者中治疗癌症或抑制癌细胞生长的方法，该方法包括给所述患者单独地或与一种或多种另外的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·麦克斯威尔，K·L·杰克逊，唐青，M·A·莫里斯，S·M·罗恩金，徐金旺，K·M·寇特瑞尔，P·S·查理佛森，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US