一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物制造技术

本发明专利技术属于有机化学领域，具体公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法及其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途，本发明专利技术制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物的具体步骤包括：(1)化合物Ⅲ和5‑硫醇‑1‑苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ与氧化剂反应得化合物Ⅰ粗品。本发明专利技术制备的瑞舒伐他汀钙中间体化合物Ⅰ结构新颖、合成路线步骤短、反应条件温和、收率高、后处理方便。用化合物Ⅰ与瑞舒伐他汀侧链反应，反应条件温和、产物的收率纯度高，具有较好的工业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物
本专利技术属于医药合成领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法和其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，最早由日本盐野义制药株式会社开发，后来转让给阿斯利康公司。瑞舒伐他汀钙降脂效果显著，被誉为“超级他汀”。瑞舒伐他汀钙化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，CAS:147098-20-2。结构式如下：瑞舒伐他汀钙的合成路线主要有两种：1992年，美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀钙及其制备方法，该专利为瑞舒伐他汀钙最早也是最基本的化合物专利。该合成路线为：首先将瑞舒伐他汀母核做成多取代甲醛，然后和侧链对接，经脱保护、顺式还原得到瑞舒伐他汀甲酯。该路线各步中间体均为油状物，需经柱层析纯化，溶剂用量大，不适合工业化生产。且羰基顺式还原不易控制，导致非对映异构体含量偏大。工艺路线如下所示：美国专利US6844437、中国专利CN1145625C对US5260440合成方法进行了改进，将关键中间体做成叔丁酯([(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯)，通过重结晶纯化，关键中间体和成品的纯度有明显提高。但是，此合成路线将母核做成二苯基磷酸酯，通过wittig反应将母核和侧链对接，由于母核活性不高，需要在超低温条件下，使用强碱才能拔掉母核亚甲基上的质子，促进反应进行，条件苛刻，不适合放大生产。专利US7312329对叔丁酯路线进行了改进，将母核做成季膦盐，提高了反应活性，不需使用六甲基二硅基氨基钠等强碱和超低温反应条件，有利于工业化生产。但母核与侧链的wittig反应选择性不高，产生大量的Z构型副产物，导致收率偏低，且Z构型副产物继续参与后续反应，导致瑞舒伐他汀钙Z型异构体杂质含量高。Z构型副产物结构式如下：
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，利用该中间体化合物可化学合成瑞舒伐他汀钙。本专利技术的技术方案如下：一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式I所示：本专利技术还提供了一种式I化合物的合成方法，该合成方法主要包括以下步骤：(1)化合物III和5-硫醇-1-苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物II；(2)化合物II与氧化剂反应得化合物I粗品。所述化合物I粗品还可以经重结晶得化合物I精制品；反应式如下：优选地，步骤(1)中所述式III化合物为结构通式，其中X选自Cl、Br、I、OMs和OTs中的一种。优选地，步骤(1)中所述化合物III与5-硫醇-1-苯基四氮唑的摩尔比为1：1.05～1.5。优选地，步骤(1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和四甲基胍和4-二甲氨基吡啶中的一种。优选地，步骤(1)中所述有机碱和化合物III的摩尔比为1.1～1.9：1。优选地，步骤(1)中所述有机溶剂选自卤代烷类、芳香烃类和酯类中的一种或几种。优选地，步骤(2)中所述的氧化剂选自过氧化氢、尿素过氧化氢复合物、过氧乙酸、NaClO和NaIO4中的一种。以下内容进一步详述本专利技术式I化合物的制备方法：(1)将化合物III、5-硫醇-1-苯基四氮唑、有机碱和有机溶剂加入到三口烧瓶中，控制温度，搅拌反应，反应完全后，加入去离子水、洗涤、分液。有机相用饱和食盐水洗涤、分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤得化合物II的溶液。(2)向化合物II的溶液中加入氧化剂，控制温度，搅拌反应，反应完全后，加入去离子水，洗涤分液。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物I粗品。化合物I粗品还可以进一步精制，向化合物I粗品中加入有机溶剂，加热搅拌溶解，全溶后，降温析晶、过滤、滤饼经真空干燥得化合物I精制品。优选地，步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。优选地，步骤(1)中所述有机溶剂和化合物III的体积质量比为3～8:1，其中，体积以ml计，质量以g计。优选地，步骤(1)中所述反应的反应温度为-5～10℃。优选地，步骤(2)中所述的氧化剂和化合物III的摩尔比为1.2～1.9：1。优选地，步骤(2)中所述的氧化反应温度为-15～5℃。优选地，精制过程中所述的有机溶剂为丙酮和醇类混合溶剂，其中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种。优选地，精制过程中所述化合物I粗品与有机溶剂的质量体积比为1:2～10，其中，质量以g计，体积以ml计。优选地，精制过程中所述加热溶解的温度为60～80℃。优选地，精制过程中所述降温析晶的温度为5～15℃。优选地，精制过程中所述真空干燥的温度为45～55℃。一种式I化合物用于合成瑞舒伐他汀钙中的用途。一种式I化合物制备瑞舒伐他汀钙的方法，具体包括如下步骤：化合物Ⅰ和化合物C在无机碱的作用下，反应得到化合物D；化合物D经过酸性条件下脱丙酮叉保护基、碱性条件下水解酯基得到化合物E。化合物E再与无机钙盐成盐，得到目标产物瑞舒伐他汀钙，优选地，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸铯中的一种。优选地，化合物I与化合物C的摩尔比为1:1.05～1.5。优选地，脱丙酮叉保护基所使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、氢溴酸和硫酸中的一种或几种。优选地，脱丙酮叉保护基步骤中，化合物D与酸的摩尔比为1:0.1～0.3。优选地，水解酯基所使用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。以下内容进一步详述本专利技术瑞舒伐他汀钙的制备方法：(1)化合物D的制备方法：将化合物Ⅰ、化合物C溶于有机溶剂，加入无机碱，加热搅拌反应，反应结束，过滤，向滤液中加入甲苯，水洗分液，干燥有机相，过滤，减压浓缩，得化合物D粗品。所得粗品还可以加入精制溶剂，加热溶解，降温析晶得化合物D精制品。优选地，所述的化合物Ⅰ和无机碱的摩尔比为1:2～4。优选地，所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或几种。优选地，所述的化合物Ⅰ和有机溶剂的质量体积比为1:4～10，其中质量以g计，体积以ml计。优选地，所述的加热搅拌反应的温度为50～75℃。优选地，所述的精制溶剂为两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为弱极性溶剂。进一步优选地，所述强极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种；所述弱极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯中的任意一种。优选地，所述的析本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式Ⅰ所示：





2.一种权利要求1所示化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)化合物Ⅲ和5-硫醇-1-苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与氧化剂反应得化合物Ⅰ粗品；
反应式如下：





3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物为结构通式，其中X选自Cl、Br、I、OMs和OTs中的一种。


4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物Ⅲ与5-硫醇-1-苯基四氮唑的摩尔比为1：1.05～1.5。


5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、四甲基胍和4-二甲氨基吡啶中的一种；所述有机碱和化合物Ⅲ的摩尔比为1.1～1.9：1。


6.如权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，黄文波，王学应，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37