甲基内酰胺环化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种具有SGLT1抑制活性并可用于药物的甲基内酰胺环化合物或其可药用盐、包含它的药物组合物、及其药物用途。提供了式[I]的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲基内酰胺环化合物及其药物用途
本专利技术涉及具有SGLT1抑制活性的甲基内酰胺环化合物或其可药用盐、包含它的药物组合物及其药物用途。
技术介绍
SGLT1（即钠-葡萄糖协同转运蛋白1）已知有助于葡萄糖和半乳糖在小肠中的大部分吸收。据报道，人SGLT1缺陷患者导致葡萄糖-半乳糖吸收不良。此外，据证实，SGLT1在小肠中的表达在糖尿病患者中增加，并且据认为在糖尿病患者中增加的糖吸收是由小肠中SGLT1的高表达造成的。基于认知，预期SGLT1抑制剂通过阻断小肠中的葡萄糖吸收来使血糖水平正常化。因此，据认为SGLT1抑制剂可以有效对抗糖尿病和与高血糖相关的糖尿病并发症。还认为通过抑制葡萄糖流入人体可以有效对抗肥胖症（非专利文献1和2）。伏格列波糖（通用名）是日本药事法第14条批准制造和销售的药物（批准号：21600AMZ00368）。伏格列波糖通过抑制将存在于肠粘膜中的二糖降解为单糖的二糖酶（α-葡糖苷酶）并抑制或延迟碳水化合物在肠道中的消化和吸收来改善进食后血糖过高。已知这样的药理学效果有效延迟葡萄糖耐量异常的2型糖尿病的发病。基于认知，据认为用SGLT1抑制剂抑制经小肠的糖吸收并由此改善进食后血糖过高可以有效延迟葡萄糖耐量异常的2型糖尿病的发病。在心肌细胞中证实了SGLT1的表达。已知GLUT1（1型葡萄糖转运蛋白）和GLUT4（4型葡萄糖转运蛋白）通常具有将葡萄糖摄入心肌细胞的作用，并且降低了SGLT1的贡献。然而，在向其中引入PRKAG2（AMPK（AMP-活化蛋白激酶）的γ2亚基，其为家族性肥厚型心肌病（糖原累积型心肌病）的致病基因）的突变基因的小鼠或进行心肌缺血治疗的小鼠的心肌中诱导SGLT1的表达，并且据报道SGLT1在这些病理中有助于葡萄糖摄取至心肌细胞。据认为通过SGLT1并入的葡萄糖在心肌细胞中过度累积或代谢，并损伤细胞。在前一小鼠模型中报道了通过非选择性SGLT抑制剂（根皮苷）的治疗实际抑制了糖原在心肌中的累积。基于认知，据认为SGLT1抑制剂通过抑制过量葡萄糖摄入到心肌细胞中来有效对抗肥厚性心肌病和缺血性心脏病（非专利文献3和4）。SGLT1通过表皮生长因子受体（即多种癌细胞上的表面蛋白）在癌细胞中稳定。已知葡萄糖、乳酸和氨基酸等等的转运蛋白参与向癌细胞供应营养，特别是就葡萄糖的转运而言，SGLT1和GLUT1向癌细胞持续供应葡萄糖。当长时间不供应葡萄糖时，细胞通过自噬被破坏。基于认知，据认为SGLT1抑制剂抑制向癌细胞供应葡萄糖，并显示出抗癌活性（非专利文献5和6）。由于在饮食中碳水化合物在胃肠道中降解为单糖并在上胃肠道中吸收，许多糖从未到达下胃肠道。然而，当施用延迟或抑制葡萄糖吸收的药物，或摄入大量难消化性多糖时，未消化的糖随即保留在下胃肠道中，并且保留在下胃肠道中的未消化的糖引起渗透性腹泻。SGLT1抑制剂抑制葡萄糖吸收并提高下胃肠道中单糖的量。因此，据信SGLT1抑制剂可以有效对抗便秘。糖尿病是由胰岛素作用不足导致的血糖水平升高引起的，持续升高的血糖可能导致糖尿病并发症（例如视网膜病、肾病和神经病，其均被称为微血管病；和脑血管疾病、缺血性心脏病和下肢动脉硬化闭塞症，其均被称为大血管病）。与升高的血糖水平相关的其它疾病包括肥胖症。糖尿病被分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病被认为是由于分泌胰岛素的胰腺β细胞的破坏导致的胰岛素作用不足而发展出，而2型糖尿病被认为是由于除了多种遗传因素（包括胰岛素分泌减少和胰岛素耐受性）之外还包括的环境因素（如暴食、运动不足、肥胖和压力）以及衰老而发展出。采用基于血糖水平分类的三种类型（如正常型、临界型和糖尿病型）来诊断糖尿病。当确认以下（1）至（4）中的任一项时：（1）早晨空腹时126mg/dL或更高的血糖水平（2）在75克OGTT（口服葡萄糖耐量试验）中200mg/dL或更高的两小时值（3）200mg/dL或更高的随时血糖水平（4）6.5%或更高的HbA1cg，则受试者被确定为糖尿病型，并诊断为糖尿病或疑似糖尿病（非专利文献7）。上述（2）中使用的OGTT是诊断糖尿病的方法之一。通常，在禁食后向人类受试者施用包含75克葡萄糖的溶液，并在施用葡萄糖后一段特定时间，血糖水平测定为200mg/dL或更高，则受试者被诊断为糖尿病（非专利文献7）。因此，OGTT是糖尿病诊断的指标，可以在OGTT中降低葡萄糖负荷受试者的血糖水平的化合物被认为有效对抗糖尿病。[非专利文献][非专利文献1]AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2002;282(2):G241-8[非专利文献2]Nature.1991;350(6316):354-6[非专利文献3]JMolCellCardiol.2010;49(4):683-92[非专利文献4]CardiovascRes.2009;84(1):111-8[非专利文献5]CancerCell.2008,13:385-93[非专利文献6]PharmacolTher.2009,121:29-40[非专利文献7]TreatmentGuideforDiabetes2016-2017。
技术实现思路
提供了具有SGLT1抑制活性并可用于药物的甲基内酰胺环化合物，或其可药用盐；包含它的药物组合物；及其药物用途。在广泛的研究后，本专利技术人发现了一种特定的甲基内酰胺环化合物，并实现了本专利技术。在一个实施方案中，提供了式[I]的化合物或其可药用盐，及其药物用途。式[I]的化合物或其可药用盐具有SGLT1抑制活性并由此可用于治疗和/或预防可预期通过调节SGLT1活性来改善的各种疾病或病症。式[I]的化合物或其可药用盐还可用于治疗和/或预防可由升高的血糖水平引起的各种疾病或病症。附图说明[图1]图1显示了在OGTT中，与媒介物相比，实施例1的化合物（在下文中称为“化合物1”）显著降低了葡萄糖负荷的SD大鼠的血糖水平。[图2]图2显示了在OGTT中，与媒介物相比，在测试化合物中仅化合物1显著降低了葡萄糖负荷的SD大鼠的血糖水平。具体实施方式本专利技术包括如下具体例示的实施方案。项目1．式[I]的化合物：或其可药用盐。项目2．药物组合物，其包含根据项目1所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。项目3．SGLT1抑制剂，其包含根据项目1所述的化合物或其可药用盐。项目4．糖尿病的治疗剂或预防剂，其包含根据项目1所述的化合物或其可药用盐。项目5．根据项目4所述的治疗剂或预防剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病。项目6．抑制SGLT1的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1所述的化合物或其可药用盐。项目7．治疗或预防糖尿病的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1所述的化合物或其可药用盐。项目8．根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式[I]的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 JP 2018-0363071.式[I]的化合物：



或其可药用盐。


2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体。


3.SGLT1抑制剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐。


4.糖尿病的治疗剂或预防剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐。


5.根据权利要求4所述的治疗剂或预防剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病。


6.抑制SGL...

【专利技术属性】
技术研发人员：三浦智也，玉谷义宪，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP