【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DNA-PK抑制剂相关申请本申请要求2018年1月17日提交的美国临时申请号US62/618,598的权益,其通过引用整体并入本文。序列表本申请含有序列表,其已经以ASCII格式电子地提交,且特此通过引用整体并入。于2019年1月15日创建的ASCII副本命名为14390-686Sequencelisting_ST25.txt且具有8KB大小。
本专利技术涉及可用作DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法,以及通过向细胞施用DNA-PK抑制剂和基因组编辑系统来增加基因组编辑效率的方法。专利技术背景电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤,其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复,这些DSB可经由细胞凋亡和/或有丝分裂突变而导致细胞死亡。除了IR以外,某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和多柔比星)也会引起DSB。这些DNA病变通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号,这些信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中,DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(Non-HomologousEndJoining)(NHEJ)。该途径无论处于细胞周期的哪个阶段均发挥作用,并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异源二聚体和DNA依赖性蛋白激酶的催化 ...
【技术保护点】
1.经由同源性定向修复(HDR)途径修复一个或多个靶基因组区域中的DNA断裂的方法,所述方法包括:/n向包含一个或多个靶基因组区域的一个或多个细胞施用基因组编辑系统和式(III-E-1)或(III-E-2)的化合物或其药学上可接受的盐,/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180117 US 62/618,5981.经由同源性定向修复(HDR)途径修复一个或多个靶基因组区域中的DNA断裂的方法,所述方法包括:
向包含一个或多个靶基因组区域的一个或多个细胞施用基因组编辑系统和式(III-E-1)或(III-E-2)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
Y是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-4烷基或OC1-2烷基;
R1是含有1或2个氮原子的6-元杂芳族环,其中所述杂芳族环可以被0、1、2或3个取代基R2取代,所述取代基R2独立地选自卤代、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、OR6、C(=O)OR6、C(=O)NR7R6和NR4R5;其中
每个C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基被0、1或2个OR6基团取代,
每个R6和R7独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4-卤代烷基,
每个R4和R5独立地是H、C1-C4烷基或C(=O)C1-C4烷基;或
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成包含0或1个额外O或N原子的杂环,其中所述杂环可以被C1-C4烷基或OR6取代;且
环B选自:
其中W是N或CR7;且Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基,其中所述基因组编辑系统与靶基因组区域的核酸相互作用,导致DNA断裂,且其中所述DNA断裂至少部分地经由HDR途径修复。
2.经由同源性定向修复(HDR)途径修复一个或多个靶基因组区域中的DNA断裂的方法,所述方法包括:
向包含一个或多个靶基因组区域的一个或多个细胞施用基因组编辑系统和式(III-E-1)或(III-E-2)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
Y是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-4烷基或OC1-2烷基;
R1是含有1或2个氮原子的6-元杂芳族环,其中所述杂芳族环可以被0、1、2或3个取代基R2取代,所述取代基R2独立地选自卤代、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、OR6、C(=O)OR6、C(=O)NR7R6和NR4R5;其中
每个C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基被0、1或2个OR6基团取代,
每个R6和R7独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4-卤代烷基,
每个R4和R5独立地是H、C1-C4烷基或C(=O)C1-C4烷基;或
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成包含0或1个额外O或N原子的杂环,其中所述杂环可以被C1-C4烷基或OR6取代;且
环B选自:
其中W是N或CR7;且Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基,
其中所述基因组编辑系统与靶基因组区域的核酸相互作用,导致DNA断裂,且其中所述DNA断裂至少部分地经由HDR途径修复。
3.抑制或遏制经由非同源末端连接(NHEJ)途径对一个或多个靶基因组区域中的DNA断裂的修复的方法,所述方法包括:
向包含一个或多个靶基因组区域的一个或多个细胞施用基因组编辑系统和式(III-E-1)或(III-E-2)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
Y是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-4烷基或OC1-2烷基;
R1是含有1或2个氮原子的6-元杂芳族环,其中所述杂芳族环可以被0、1、2或3个取代基R2取代,所述取代基R2独立地选自卤代、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、OR6、C(=O)OR6、C(=O)NR7R6和NR4R5;其中
每个C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基被0、1或2个OR6基团取代,
每个R6和R7独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4-卤代烷基,
每个R4和R5独立地是H、C1-C4烷基或C(=O)C1-C4烷基;或
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成包含0或1个额外O或N原子的杂环,其中所述杂环可以被C1-C4烷基或OR6取代;且
环B选自:
其中W是N或CR7;且Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基,
其中所述基因组编辑系统与一个或多个靶基因组区域的核酸相互作用,导致DNA断裂,并且其中经由NHEJ途径的DNA断裂的修复被抑制或遏制。
4.修饰一个或多个基因或蛋白的表达的方法,所述方法包括:
向包含一个或多个靶基因组区域的一个或多个细胞施用基因组编辑系统和式(III-E-1)或(III-E-2)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
Y是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-4烷基或OC1-2烷基;
R1是含有1或2个氮原子的6-元杂芳族环,其中所述杂芳族环可以被0、1、2或3个取代基R2取代,所述取代基R2独立地选自卤代、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、OR6、C(=O)OR6、C(=O)NR7R6和NR4R5;其中
每个C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基被0、1或2个OR6基团取代,
每个R6和R7独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4-卤代烷基,
每个R4和R5独立地是H、C1-C4烷基或C(=O)C1-C4烷基;或
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成包含0或1个额外O或N原子的杂环,其中所述杂环可以被C1-C4烷基或OR6取代;且
环B选自:
其中W是N或CR7;且Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基,
其中所述基因组编辑系统与靶基因的一个或多个靶基因组区域的核酸相互作用,导致编辑所述一个或多个靶基因组区域,并且其中所述编辑修饰与靶基因有关的下游基因和/或蛋白的表达。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法,其中
X是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
Y是O或NR;其中R是H或C1-C4烷基;
R3是氢、C1-4烷基或OC1-2烷基;
R1是含有1或2个氮原子的6-元杂芳族环,其中所述杂芳族环可以被0、1或2个取代基R2取代,所述取代基R2独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(=O)NHR6和NR4R5;其中
R6是C1-C4烷基,
每个R4和R5独立地是H、C1-C4烷基或C(=O)C1-C4烷基;或
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成包含0或1个额外N原子的杂环,其中所述杂环可以被C1-C4烷基取代;且
环B选自:
其中W是N或CR7;且Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法,其中X是O或NH,Y是O或NH,且R3是氢。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法,其中X是O或NH,Y是O或NH,R3是氢且R1是被0、1或2个取代基R2取代的嘧啶环,所述取代基R2独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(=O)NHR6和NR4R5。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法,其中X是O或NH,Y是O或NH,R3是氢且R1是被0、1或2个取代基R2取代的嘧啶环,所述取代基R2独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(=O)NHR6和NR4R5;
环B选自:
W是N或CR7;和
Z是O或S;其中R7是H或C1-C4-烷基。
9.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法,X是O或NH,Y是O或NH,R3是氢且R1是被0、1或2个取代基R2取代的嘧啶环,所述取代基R2独立地选自C1-C4烷基、C1-C4-卤代烷基、C(=O)NHR6和NR4R5;环B是
W是N或CR7;且
Z是O或S;其中R7是H或C1-C4烷基。
10.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法,其中X是O或NH,Y是O或NH,R3是氢且R1是被0、1或2个取代基R2取代的嘧啶环,所述取代基R2独立地选自C1-C4-烷基和C(=O)NHR6;环B是
W是N;且Z是O或S。
11.在权利要求1-7中的任一项中列举的化合物,其中X是O或NH,Y是O或NH,R3是氢且R1是被1个取代基R2取代的嘧啶环,所述取代基R2选自C1-C2-烷基和C(=O)NHC1-C2-烷基;环B是
W是N;且Z是O或S。
12.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法,其中所述化合物是由下式之一表示或其药学上可接受的盐:
13.根据权利要求3或4所述的方法,其中所述DNA断裂包括DNA双链断裂(DSB)。
14.根据权利要求1或5所述的方法,其中与在其它方面相同但没有所述化合物的情况下的一个或多个细胞相比,编辑一个或多个细胞中的靶基因组区域的效率增加。
15.根据权利要求2或5所述的方法,其中与在其它方面相同但没有所述化合物的情况下的一个或多个细胞相比,经由HDR途径修复一个或多个细胞中的靶基因组区域处的DNA断裂的效率增加。
16.根据权利要求3或5所述的方法,其中与在其它方面相同但没有所述化合物的情况下的一个或多个细胞相比,抑制或遏制经由NHEJ途径对一个或多个细胞中的靶基因组区域处的DNA断裂的修复的效率增加。
17.根据权利要求14-16中的任一项所述的方法,其中与在其它方面相同但没有所述化合物的情况下的一个或多个细胞相比,所述效率增加了至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍或100倍。
18.根据权利要求14-17中的任一项所述的方法,其中通过靶向多核苷酸整合的频率测量效率。
19.根据权利要求14-17中的任一项所述的方法,其中通...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·S·韦恩伯格,D·S·达斯托尔佛,S·马哈詹,
申请(专利权)人:沃泰克斯药物股份有限公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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