治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和淫羊藿总黄酮组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明专利技术组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑缺血、高血压、血栓性静脉炎、毛细血管出血、免疫功能低下等疾病，本发明专利技术制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于药品的

技术介绍
目前，我国每年心脑血管病死亡约400万人，占死亡人数的3/5以上，已成为威胁人类健康的首要因素。尽管目前有大量中西药面试，但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来，目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。大量文献报道，淫羊藿总黄酮可抑制心肌收缩力，并能明显降低外周阻力，使左室输出量增加，减少心脏负荷，增加外周器官的灌注，扩张血管，降低血压，改善脑缺血和脑缺氧，显著降低中、低切变率下的全血粘度，减少粘附角及降低红细胞聚集性，降血脂、降血糖，促进骨骼生长，阻止钙质流失，预防骨质疏松，具有性激素样作用，抗衰老，抗炎、抗病毒，抗肿瘤等作用；但由于大多上市药物以药材入药，质量很难保证，服用量大，卫生学指标不好控制，疗效波动较大；曲克芦丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；主要用于缺血性脑血管病(如脑血栓形成、脑栓塞)、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等疾病；但由于曲克芦丁具有一定的副作用，所以在临床使用上受限；为此，本专利技术人采用淫羊藿总黄酮有效部位直接入药，配伍曲克芦丁考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究淫羊藿总黄酮与曲克芦丁的配伍最佳比例范围，为淫羊藿制剂和曲克芦丁制剂的更加广泛应用提供可能，同时为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。
技术实现思路
鉴于以上情况，本专利技术的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用淫羊藿总黄酮与曲克芦丁组方，本申请人通过深入研究发现，以有效部位淫羊藿总黄酮入药，成分明确，质量可控，配伍曲克芦丁，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同增效减毒作用；本专利技术的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，同时质量稳定可控，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；进行了一系列实验，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性。本专利技术所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.01～10份制作而成。准确地说，按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.05～5份制作而成。优选组方为按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.1～2份制作而成。所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。所述的组合物制剂可以在将淫羊藿总黄酮和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。淫羊藿总黄酮有效部位是市售的和采用如下方法制备的取淫羊藿药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得淫羊藿粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿总黄酮有效部位。以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。注射用无菌块状物这样制备取曲克芦丁，淫羊藿总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。所述的药物组合物主要用于冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑缺血、高血压、血栓性静脉炎、毛细血管出血、免疫功能低下等疾病。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱；(2)淫羊藿药材、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；(3)淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、总黄酮、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。与现有技术相比，大多数含有淫羊藿的制剂以药材入药，致使不同厂家的同一制剂有较大区别，临床使用疗效波动性较大，曲克芦丁由于有一定的副作用，临床使用受限，迄今为止，没有发现二者组方的制剂及相关报道。本申请人将曲克芦丁和淫羊藿总黄酮组方，通过血栓形成模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现淫羊藿总黄酮∶曲克芦丁＝0.1～2∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。同时由于淫羊藿以总黄酮入药，纯度高、成分明确，工艺合理可行，质量稳定可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，淫羊藿总黄酮配伍曲克芦丁标本兼治，协同增效减毒， 相对于淫羊藿、曲克芦丁制剂不仅安全性有效性方面有极大提高，而且使用携带均很方便，提供了多种不同剂型的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。为证明本专利技术提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致血栓形成模型试验健康雄性小鼠144只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组16只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9微μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响 由表1可知，淫羊藿总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以淫羊藿总黄酮∶曲克芦丁＝0.1～2∶1的处方药理作用较强且用量较低。2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁１份和淫羊藿总黄酮０．０１～１０份制作而成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于文风，
申请(专利权)人：北京奇源益德药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]