治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和丹参总酚酸有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明专利技术组合物制剂主要用于治疗冠心病心绞痛、心肌梗死、心肌缺血、肺心病、动脉硬化、脑血栓、脑梗塞、中风及中风后遗症、血栓性静脉炎、毛细血管出血、肝肾综合症等疾病，本发明专利技术制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效较单独的丹参制剂和曲克芦丁制剂明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于药品的

技术介绍
心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等已成为人类健康的头号杀手，在许多国家里已成为人口死亡的主要原因之一；据调查，近年来的发病率有逐年增高趋势，且有不断年轻化趋势，中、青年患者不断增加，心脑血管疾病已成为危害我国人民健康的常见病、多发病。而目前治疗药物主要集中在纯中药制剂和西药两方面，中西药联用多是临床医生根据疾病情况选择适当中药制剂配合相应功能的西药诊治，而西药的副作用较大，不适于这种慢性病的长期服用，纯中药制剂大多以原生药或经简单提取后的浸膏入药，致使服用量较大，同时由于诸多因素影响，使临床疗效波动较大。鉴于这些情况，寻找更好的、配伍简单、治疗效果理想，毒副作用小的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。丹参作为常用中药，用于治疗或预防心脑血管疾病历史悠久，近年来更是受到业界人士的青睐；曲克芦丁具有抑制红细胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧饱和度，改善微循环，促进新血管生成，增进侧支循环，增加脑血流量等作用，主要用于心脑血管疾病的治疗。目前单味丹参制剂如丹参注射液在治疗心脑血管疾病方面已得到认可，但由于制备工艺比较传统，提取纯度不高，质量可控性相对较差，使得丹参制剂在临床上的应用受到了很大程度的限制，为此，本申请人进行了深入研究，采用在治疗心脑血管疾病方面疗效较好的丹参总酚酸有效部位入药，配伍曲克芦丁，研究筛选丹参总酚酸有效部位与曲克芦丁最优的配伍比例，进一步研究制剂成型性和稳定性问题，进而为患者提供一个新的用药选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物由曲克芦丁和丹参总酚酸组方，成分明确，质量可控，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同作用，疗效明显提高；本专利技术的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质量控制方法。急性缺血性脑卒中治疗的关键是缩小缺血半暗带，曲克芦丁为芦丁经羟乙基化得到的以7，3，4-三羟乙基芦丁为主的混合物。曲克芦丁可抑制红细胞、血小板聚集，防止血栓形成，同时能增加血氧饱和度，改善微循环，促进新血管生成，增进侧支循环，从而增加脑血流量，增加半暗带区域的供血，改善血流动力学的各项指标，改善临床症状和体征。丹参总酚酸是丹参药材中的主要活性成分，现代研究表明，丹参总酚酸与心脑血管疾病药物中的关联度最大，丹参注射液在心脑血管疾病方面的疗效已得到认可，为此，本专利技术在实验筛选的基础上，采用曲克芦丁与丹参总酚酸配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的丹参制剂，曲克芦丁制剂疗效均有显著提高。本专利技术所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁1份和丹参总酚酸0.05～15份组成。准确讲，按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁1份和丹参总酚酸0.1～10份组成。优选组方为，按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁1份和丹参总酚酸0.2～5份组成。所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。所述的组合物制剂可以在将丹参总酚酸和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。丹参总酚酸有效部位是市售的或采用如下方法制备的取丹参药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得丹参粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得丹参总酚酸有效部位。以重量百分比计算，口服制剂中酚酸类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中酚酸类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。注射用无菌块状物这样制备取曲克芦丁、丹参总酚酸加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。所述的组合物主要用于治疗冠心病心绞痛、心肌梗死、心肌缺血、肺心病、动脉硬化、脑血栓、脑梗塞、中风及中风后遗症、血栓性静脉炎、毛细血管出血、肝肾综合症等疾病。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以丹参酚酸类成分特征为主的指纹图谱；(2)丹参药材、丹参素或其钠盐、原儿茶醛、丹酚酸B或其镁盐、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；(3)丹参素或其钠盐、原儿茶醛、丹酚酸B或其镁盐、总酚酸、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。与现有技术相比，本专利技术药物组合物由曲克芦丁和丹参总酚酸有效部位组方，丹参酚酸类成分具有明显的抑制血小板聚集、抗凝、溶纤及抗脂质过氧化的作用，是丹参活血化瘀的活性成分；曲克芦丁可抑制血小板聚集，防止血栓形成等作用；二者组方，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，丹参总酚酸配伍曲克芦丁标本兼治，协同增效减毒，比单用丹参制剂或曲克芦丁制剂疗效均有明显提高。为证明本专利技术提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致血栓形成模型试验健康雄性小鼠144只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组16只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响 由表1可知，丹参总酚酸和曲克芦丁不同配比的药物对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关，其中以丹参总酚酸∶双嘧达莫＝0.2～5∶1的处方药理作用较强且用量较低。2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。表2对血小板聚集性的影响 由表2可知，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁１份和丹参总酚酸０．０５～１５份组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于文风，
申请(专利权)人：北京奇源益德药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]