治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明专利技术组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑血管病、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、高血压等疾病，本发明专利技术制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效较川芎制剂和曲克芦丁制剂明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于药品的

技术介绍
在人类死亡原因中，全世界每年大约有1700万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50％以上，位居第一；在人类疾病中，心脑血管病的复发率高达87％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一，这一严峻事实已受到社会各界高度注视，目前临床用于治疗心脑血管疾病的中西药已经很多，化学药物用于症状控制，疗效确切，但顾此失彼，且副作用和不良反应多见；纯中药制剂虽然活血化瘀、气血双补、标本兼治，品种繁多，可供选择性较大，但生物利用度低，疗效较长，同时疗效波动较大。目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药，现代研究表明川芎总内酯、川芎总生物碱、川芎挥发油是其主要生理活性成分，具有解痉、降低血管阻力和强烈抑制血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，能明显降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧等作用，但目前多以药材入药，致使生物利用度低，疗效波动性大；曲克芦丁具有抑制血小板聚集，防止血栓形成等作用，但由于存在副作用，不宜长期服用。鉴于以上情况，本专利技术人采用川芎有效部位川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种直接入药，配伍曲克芦丁考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究川芎有效部位与曲克芦丁配伍的最佳比例范围，为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。
技术实现思路
本专利技术人的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种与曲克芦丁组方。该药物组合物成分明确，质量可控，标本兼治，疗效明显提高；本专利技术的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；在实验筛选的基础上，优选出二者的最佳的配伍比例范围及制备工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较川芎制剂，曲克芦丁制剂，疗效均有显著提高。本专利技术所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁1～99％与X 99～1％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。准确讲，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁20～80％与X80～20％份制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。优选的是，按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁30～70％与X 70～30％制作而成，X＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。所述的组合物制剂可以在将川芎总生物碱、川芎总内酯、曲克芦丁中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。川芎总内酯有效部位是市售的或采用如下方法制备的取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总内酯有效部位；取川芎药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得川芎粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎总生物碱有效部位。所述的治疗心脑血管疾病的制剂以重量百分比计算，口服制剂中川芎有效部位的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中川芎有效部位的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。注射用无菌块状物这样制备取曲克芦丁与川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑中风、高血脂、肺心病、血栓性静脉炎、毛细血管出血、高血压等疾病。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以川芎生物碱类成分特征为主和川芎总内酯类成分特征的指纹图谱中的一种或两种；(2)川芎药材、川芎嗪、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；(3)川芎总生物碱、川芎总内酯、川芎嗪、阿魏酸、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。现有技术中，川芎和曲克芦丁均是治疗心脑血管疾病的有效药物，但以川芎药材入药的制剂，存在起效较慢，生物利用度低，疗效波动大等弊端，而曲克芦丁静脉给药虽然起效较快，但有不良反应，不适于长期服用；所以，本申请人将川芎有效部位与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、肺心病、脑血栓等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究川芎有效部位与曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过心血栓形成模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现川芎有效部位∶曲克芦丁＝30～70％∶70～30％的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。本专利技术的药物制剂，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，相对于川芎、曲克芦丁的制剂不仅疗效更好，标本兼治，协同增效减毒，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。为证明本专利技术提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致血栓形成模型试验健康雄性小鼠108只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组12只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响 由表1可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是主要由曲克芦丁１～９９％与Ｘ９９～１％制作而成，Ｘ＝川芎总内酯、川芎总生物碱的一种或两种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：于文风，
申请(专利权)人：北京奇源益德药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]