脓毒症的诊断制造技术

提供了预测具有发展脓毒症危险的个体中脓毒症发展形成的方法。在一种方法中，评价个体的生物标记谱中的特征。如果这些特征满足特定数值集，则该个体可能发展为脓毒症。提供了预测具有发展脓毒症阶段危险的个体中脓毒症阶段发展形成的方法。在一种方法中，评价个体的生物标记谱中的特征。如果这些特征值满足特定数值集，则该个体可能具有脓毒症阶段。提供了诊断个体中脓毒症的方法。在一种这样的方法中，评价个体的生物标记谱中的多种特征。当所述多种特征值满足特定数值集时，该个体可能发展为脓毒症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脓毒症的诊断相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求于2005年4月15日提交的美国临 时专利申请60/671，620的优先权，该临时申请在此全文引入作为参考。本 申请也根据35U.S.C. § 119(e)要求于2005年4月22日提交的美国专利申 请60/674，046的优先权，该临时申请全文引入本文作为参考。1. 专利
本专利技术涉及诊断或者预测个体中脓毒症和/或其发展阶段的方法和組合 物。本专利技术还涉及诊断个体中全身性炎症反应综合征的方法和組合物。2.
技术介绍
疾病状态的早期检出通常容许更有效的治疗性治疗和相应更有利的临 床结果。然而，在许多情况中，由于疾病的复杂性，疾病症状的早期检测 存在问题；因此，在可能被诊断之前，疾病可能已变为相对晚期。全身性 炎症反应综合征代表这样一类疾病。这些病症，尤其是脓毒症，通常(但 不总是)由病原微生物和宿主的防御系统之间的相互作用引起，该相互作 用在宿主中引发过度且异常调节的炎性反应。全身炎症反应期间宿主应答 的复杂性使得了解疾病发病机理的努力错综复杂(Healy, 2002, Annul. Pharmacother. 36:648-54中综述)。对疾病发病机理的不完全理解又使发现有用的i拿断性生物标记变得困难。然而，由于脓毒症非常快地发展成威 胁生命的病症，所以迫切需要早期并且可靠的"^断。个体中脓毒症的进展遵循明确的进程，从全身性炎症反应综合征 ("SIRS")-阴性进展为SIRS-阳性，然后再进展为脓毒症，然后可能发展成严重脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍("MOD")，最终死亡。当 受感染的个体随后发生SIRS时，该个体中也可能出现脓毒症。"脓毒症" 通常被定义为对SIRS感染的全身宿主应答加证实的感染。"严重脓毒症" 与MOD、低血压、弥漫性血管内凝血("DIC")或者灌注不足异常(包括 乳酸性酸中毒、少尿和精神状态改变)有关。"脓毒性休克"通常^皮定义为 脓毒症诱导的低血压，其耐受液体复苏并且还存在灌注不足异常。记载在临床上对脓毒症重要的病原j敫生物的存在已经被证明是困难 的。通常通过培养个体的血液、痰、尿、伤口分泌物、内置线导管表面等 来检测致病^:生物。然而，致病纟鼓生物可能仅存在于体内的某些孩i环境 中，从而所培养的具体材料可能不含有污染性微生物。感染部位的微生物 数目少可使检测更加复杂。血液中病原体数目少给通过培养血液诊断脓毒 症带来了特别的问题。例如，在一项研究中，仅在17%的具有脓毒症临床 表现的个伴、中得到阳性培养结果(Rangel-Frausto等，1995, JAMA 273:117-123)。非病原微生物污染样品可使诊断进一步复杂化。例如，在对707 名败血病患者的研究中，仅有12.4%的检出微生物具有临床意义 (Weinstein等，1997, Clinical Infectious Diseases， 24:584-602)。脓毒症早期诊断的困难通过与该疾病相关的高发病率和高死亡率反映 出来。当前脓毒症是美国位居第十位的死亡原因并且在非冠脉(noncoronary) 重病监护室(ICU)中的住院患者中特别普遍，在重病监护室中脓毒症是最常见的死亡原因。总死亡率高达35%,估计仅在美国每年就发生750,000例死亡。仅在美国治疗脓毒症的年花费就达数十亿美元。因此，需要利用具有令人满意的特异性和灵敏性表现的技术来足够早 地诊断脓毒症的方法，以允许有效地干预和防止。3.
技术实现思路
本专利技术涉及用于诊断受试者中脓毒症(包括脓毒症发作)的方法和组 合物。本专利技术还涉及用于预测受试者中的脓毒症的方法和组合物。本专利技术进一 步涉及用于诊断或预测受试者中脓毒症发展阶段的方法和 组合物。本专利技术还进一步涉及用于诊断受试者中全身性炎症反应综合征(SIRS)的方法和组合物。一方面，本专利技术提供一种预测具有发展脓毒症危险的受试者中脓毒症 进展的方法。该方法包括评价受试者的生物标记谱中的多种特征是否满足 一个数值集，其中满足该数值集意味着该受试者将有可能发展脓毒症，该 可能性取决于为了确定该多种特征是否满足该数值集而对它们应用的决策 规则的准确性。在一些实施方案中，决策规则的准确性至少为60%。因 此，相应地，当多种特征满足该数值集时受试者发展脓毒症的可能性至少 为60%。本专利技术的再另一方面包括诊断受试者中的脓毒症的方法。这些方法包 括评价受试者的生物标记谱中的多种特征是否满足一个数值集，其中满足 该数值集预测该受试者有可能患有脓毒症，该可能性取决于为了确定该多 种特征是否满足该数值集而对它们应用的决策规则的准确性。在一些实施方案中，决策规则的准确性至少为60%。因此，相应地，当多种特征满足 该数值集时受试者患有脓毒症的可能性至少为60% 。在一个特定实施方案中，生物标记谱包^"至少两种特征，每一种特征代表在表30的第4列或第5列所列出的相应生物标记的特征。在一个实 施方案中，生物标记谱包括在表30的第4列或第5列所列出的至少两种 不同的生物标记。在这样的实施方案中，生物标记谱可以包括对于至少两 种生物标记的各自相应的特征。通常，至少两种生物标记来源于至少两种 不同的基因。在至少两种不同生物标记中的生物标记在表30的第4列列 出的情况下，该生物标记可以是，例如，由所列基因获得的转录物、其互 补物，或区别性片段或其互补物，或其cDNA，或cDNA的区别性片段， 或扩增的对应于所有或部分转录物的区别性核酸分子或其互补物，或该基 因编码的蛋白质，或该蛋白质的区别性片段，或上述任一的指示。进一步 地，生物标记可以是，例如，在表30的第5列中列出的蛋白质，或该蛋 白质的区别性片段，或上述任一的指示。在此，区别性分子或片段是在检 测时指示上述转录物、cDNA、扩增的核酸或蛋白质的存在或丰度的分子 或片段。根据该实施方案，本专利技术的生物标记谱可以使用本领域技术人员 公知的任何标准试验或本文所述用来检测生物标记的试验来获得。这些试 验例如能够检测特定基因的表达产物(例如核酸和/或蛋白质)或目标基因 的等位基因(例如表30中披露的基因)。在一个实施方案中，这种试验 利用核酸微阵列。在一些实施方案中，生物标记谱包括来自表32第4列 或第5列的至少两种不同的生物标记。在一些实施方案中，生物标记谱包 括来自表30的至少2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 30、 35、 40、 45或50种不同的生物标记。在一个特定实施方案中，生物标记谱包括各自含有表30第2列所列 出的探针集之一的至少两种不同的生物标记，含有表30的探针集之一的 互补物的生物标记，或含有由一种基因编码的氨基酸序列的生物标记，该 基因或者含有表30的探针集之一，或者含有表30的探针集之一的互补 物。这样的生物标记可以是，例如，mRNA转录物，cDNA或某些其它核 酸，例如扩增的核酸，或蛋白质。生物标记谱进一步包括至少两种生物标 记的各自相应的特征。通常，至少两种生物标记来源于至少两种不同的基 因。在生物标记基于包括表30列出的探针集序列的基因的情况中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预测具有发展形成脓毒症危险的受试者中脓毒症发展形成方法，该方法包括：　　　　评价该受试者的生物标记谱中的多种特征是否满足第一数值集，其中满足该第一数值集则预测该受试者可能发展形成脓毒症，其中该多种特征是多种生物标记的可检测方面，该多种生物标记包括表Ｉ列出的至少三种生物标记，其中　　　　当该多种生物标记既包括ＩＬ－６又包括ＩＬ－８时，该多种生物标记包括表Ｉ列出的至少６种生物标记。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆士A加勒特，王莎莎，基思桑顿，理查德李摩尔，威廉姆A基廷，威廉姆A努斯鲍默，克雷格C怀特福特，
申请(专利权)人：贝克顿迪金森公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]