基于NR2肽诊断和治疗脑血管事件的方法技术

本发明专利技术提供用于诊断和治疗脑血管事件和用于界定事件的时间和解剖定位的方法和试剂盒，其基于在生物流体中检测和定量结合ＮＲ２肽或总ＮＲ２肽和未结合ＮＲ２肽。所述方法任选与神经病学评分和神经成像联合实施，其涉及在急诊室急救基础上对ＴＩＡ和卒中的风险评估、预后、诊断和治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于NR2肽诊断和治疗脑血管事件的方法与在先申请的关系根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求于2005年6月13日提出的 美国专利临时申请第60/689,806号的优先权。专利
本专利技术涉及基于在生物流体中结合NR2肽或总NR2肽和未结合 NR2肽的检测和定量，诊断和治疗脑血管事件和用于界定事件的时间 和解剖定位的方法和试剂盒。所述方法任选与神经病学评分和神经成 像联合实施，其涉及在急诊室和初级监护设置的急救基础上对TIA和 卒中的风险评估、预后、诊断和治疗。专利技术背景脑血管意外和短暂缺血性发作短暂缺血性发作预示着显著的未来卒中风险和其关联的发病率 和死亡率。需要进一步评估短暂缺血性发作患者以评定任何可能可逆 的潜在疾病进程。尽管该疾病进程有显著影响，但关于对在急诊科就 诊的这样的患者的早期评估和处理仍没有权威性的指导。美国'"脏学 会卒中委员会声明，关于TIA患者转为住院病人的评价理由没有预期 的数据。他们议定"关于患者是否住院的决定应视该患者的个体详 情而定。，，在初步评价这样的患者为住院病人还是门诊病人的基本原 则方面，存在相当多的地方实践变化。对住院病人护理的基本原则是 迅速得到诊断研究、评估未来事件的风险、监拉患者复发或恶化的症 状并开始任何所需的干预，包括手术治疗。目前对TIA患者的评估和 治疗建议已有充分阐述。工作指南提出了一套实验室检测和辐射学研 究，连同关于医药治疗和手术治疗的建议。出现在急诊科、具有提示TIA的症状的某些患者亚群似乎在短期内有很大的完全性卒中风险。在最近基于急诊科、包括1707位出现 提示TIA的症状的患者的群组观察研究中，10.5%的患者在90天内发 生卒中。值得注意的是，那些患者中有一半是在最初2天内发生卒中。 Johnston等回顾性地确定了 90天内卒中的5个独立的风险因子(年龄 〉60、糖尿病、症状持续时间>10分钟、肢体无力、言语功能障碍(speech impairement)。通过综合所述独立的风险因子，确定了在短期内卒中的 最低(0%)到最高(34%)风险亚群。作为门诊病人，这样的高风险患者不可能在短于48小时内受到 完全的诊断评估并执行合适的治疗方案(医药或手术)。另外，对疑似 TIA的病人的诊断确定性的程度使决定过程进一步复杂。短暂缺血性 发作是一种临床诊断，关于该诊断的观察者间可靠性通常很差。因此， 在很多医疗机构的现行实践模式设置中，某些没有真正神经科疾病的 患者和其他可能应当接受门诊病人评估的患者一起被納入。哨兵TIA(sentinel TIA)的辨别在数天内发生完全性卒中之患者的一系列风险因 子的预测性确认，将使得可得出临床预测标准。这使得可以辨别在近 期内处于高风险需要入院的患者，以及可安全放走以作为门诊病人评 估的患者。这样的"卒中风险分层"将允许对有最高短期风险的患者 进行更强的干预。目前可选择的卒中诊断方法医疗界有几种技术来诊断卒中。尽管有很多技术，但这些技术中 没有一个能够预测卒中或直接诊断心脑血管异常或TIA/卒中。在卒中 治疗领域，所有医师赖以为生的^f各言是"时间就是大脑"。美国国家神经疾病和卒中研究院(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)推荐以下用于管理缺血性卒 中的时间工作指南从进门到医师 从进门到神经科会诊从进门到CT完成/解释从进门到溶血栓治疗从进门到神经外科会诊10分钟 15分钟 45分钟 60分钟 2小时大医院急诊科有多种用于i貪断卒中的选择。超过90%的拥有200 个床位以上的医院能够使用CT扫描仪，使其能够快速(<15分钟)评 价潜在的卒中患者以排除出血性卒中和类卒中(stroke mimics)。理论上 CT能够肯定地确定100%的软组织和85-97%的蛛网膜下出血，然而， 识别缺血性和出血性的总准确度被诠释为67 - 83%。大部分医院现在都有磁共4展成像(MRI)能力。然而，MRI扫描需 要较长的时间窗成像。目前MRI并不能在6小时之前很容易地辨别出 血性卒中，因此并不被认为是主要的诊断形式。 一种相对新的技术-弥散加权磁共振成像(DWI)，可迅速检测高TIA风险患者的灌注降低。 初始数据发现DWI预测短于10分钟的缺血性变化。在30-60秒的 扫描仪时间内可得到扫描结果。尽管这些成像技术很有效，但每一种都受到高资本成本和高保养需求的限制。另外，它们需要经过专门训 练的技术人员来操作和解释结果。其它技术，包括多普勒超声诊断仪、单光子发射计算机断层成像 技术、氙计算机断层成像技术、CT血管造影和MR灌注成像，因其 缺乏整体诊断方法或由于其为当前技术的早期阶段而一直被忽略。在急诊科，目前没有通过it断急性脑血管意外、TIA和缺血性卒 中和排除类卒中来符合这些未满足的诊断需求的可用的血液检测。作为TIA/卒中的生物标志物的脑NR2肽和抗体大部分涉及中枢神经系统标记物的研究来自脑损伤或心胸文献。 然而，脑局部缺血最重要的标记物是NMDA受体，其涉及成为脑缺 血基础的神经毒性级联。 ，兴奋性氨基酸(EAA)在卒中期间起着重要作用。脑缺血诱导谷氨 酸释放，并激活EAA受体。业已报道阻断谷氨酸释放或阻断其与EAA 受体的相互作用可减轻脑损伤。N-曱基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是 配体-门控EAA离子通道复合物的成员，其含有NR1、 NR2和NR3 亚单位。在这些亚单位中，业已报道NR2涉及几种神经疾病，包括局 部缺血和缺氧。NR2亚单位由4个不同亚型(NR2A-2D)组成，其由不 同基因编码。在大脑皮层和海马中发现NR2A和NR2B二者，而NR1 在位于大脑和周围器官的所有NMDAR复合物中普遍存在。在局部缺血期间过度刺激谷氨酸受体诱导过多的Ca^流入，激活 凝血酶活化的丝氨酸蛋白酶，其促进细胞膜上的NMDAR的外部N-末端区裂解。通过受损的血脑屏障转运到血流的NMDAR之N-末端 肽片段，可能起"外源，，抗原的作用，从而启动免疫应答，在血液中 产生抗体。然而，血液中NR2肽/抗体的时程和脑中NR2 mRNA表达 之间的相互作用尚不清楚。最近，业已提议将NMDAR肽和其抗体用于治疗卒中和癲痫症 (During等，Science, 2000, 287: 1453-60),并作为构成脑缺血和卒中 基础的神经毒性的生物标志物(Dambinova SA等，Stroke 2002; 33: 181-1182; Dambi丽aSA等,Clin Chem 2003; 49: 1752-1762)。随 着神经元死亡或局部缺血，NMDA受体的NR2肽片段脱落并出现在 血流中，产生抗体应答。Dambmova等业已报道在血液样品中可检测 到所述肽片段和抗体二者(DambinovaSA等，Stroke 2002)。他们进一 步报道，已患急性缺血性卒中的成年患者具有高血液NR2肽/Ab水平， 该水平与通过脑扫描(MRI)和神经认知检测所显示的脑损伤程度相关 (DambinovaSA等，Clin Chem 2003; 49: 1752-1762)。在急性管理脑血管意外、TIA和卒中患者中，NR2肽和抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于测定神经功能障碍的病理起源的方法，其包括：　　　　ａ）提供患有神经功能障碍的患者；　　　　ｂ）检测和定量来自所述患者的生物流体中结合ＮＲ２肽或总ＮＲ２肽，以得到结合ＮＲ２肽或总ＮＲ２肽的量；和　　　　ｃ）将所述结合ＮＲ２肽或总ＮＲ２肽的量与明显健康的人类对象的所述生物流体中结合ＮＲ２肽或总ＮＲ２肽的群体标准比较。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SA丹比诺瓦，
申请(专利权)人：CIS生物科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]