本发明专利技术公开了一种药物组合物，对具有ＨＬＡ－Ａ２４或Ａ３超型的患者治疗ＨＣＶ相关疾病，所述药物组合物含有肽作为有效成分，所述肽具有以下的序列：ＹＬＬＰＲＲＧＰＲＬ（序列号１）表示的氨基酸序列。本发明专利技术还提供一种组合物，用于检查具有ＨＬＡ－Ａ２４或Ａ３超型限制性细胞毒性Ｔ细胞的诱导，所述组合物含有肽为有效成分，所述肽具有以序列号１表示的氨基酸序列。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗与c型肝炎病毒相关的疾病。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科的单链RNA病毒，估计世界 人口的约3 。/o是C型肝炎病毒(HCV)血清反应阳性(World Health Organization.Hepatitis C: global prevalence. Wkly. Epidemiol. Rec. 1997， 72 (46) : 341 -344) 。 HCV感染的急性期经常是无症状的，但是血清 反应阳性的个体约70%引发慢性感染，感染的患者易罹患进行性肝脏疾 病，例如慢性肝炎、肝硬化及肝细胞癌(AlterHJ， SeeffLB., SeminLiver Dis. 2000; 20 ( 1 ): 17 — 35; Shimotohno， K., Semin. Cancer Biol.2000; 10: 233 -240)。目前，HCV感染的治疗方法是与利巴韦林组合得到的 千扰素(IFN) - a，最近开始使用聚乙二醇修饰型IFN-a。但是，只在 约50。/。受治疗的患者中可见持续性应答(MannsMP, etal， Lancet. 2001; 358: 958 - 965 )。更重要的是，抗病毒疗法无法在大部分发展中国家 使用，而大部分感染者居住在发展中国家。因此需要开发出新的治疗方 法。HCV感染后的肝细胞损伤的病因机制还未充分阐明，但是大量证据 显示，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可能在HCV感染后的肝 脏损伤中发挥重要的作用(Chang KM, et al., Springer Semin Immunopathol.1997; 19: 57 - 68)。另一方面，认为CTL对于感染期间 控制病毒扩散、排除病毒是有效的(Kurokohchi K, etal.， JVirol.1996; 70: 232-240)。因此，利用疫苗诱导CTL是控制伴随HCV感染的疾病 的有希望的方案。并且，由于成本低以及保存容易，所以希望开发出诱 导CTL的肽疫苗。本专利技术人等首先发现，从大多数HCV感染者中检测出了与来源于 HCV的肽具有反应性的IgG ，以及能够由具有与上述肽对应的HLA型的 HCV患者的外周血单核细胞(PBMC)诱导肽特异性CTL。进而发现通 过给与来源于HCV的肽，在大量HLA - A2的病例中确认肽f 1起的免疫激 活作用和病毒量降《氐(Takao Yetal., Microbiol.Immunol., 48 ( 7 ) , 507 -517， 2004 (非专利文献l) ; WO2005 / 028503 (专利文献l );日本 专利申请2005 - 310203 (专利文献2))。但是，由于还存在无法对上述肽诱导CTL的病例，所以在该技术领 域中，要求能适用于上述患者的其他肽。特别是由于HLA-A24具有次 于HLA-A2的高频率，所以需要能适用于A24的患者的肽。另外，HLA -All、 HLA-A31和HLA-A33以及HLA-A0301和HLA-A6801,具 有类似的抗原结合基序(binding motif),因此，被分类为HLA-A3超 型(TakedatsuH, etal.， Clin Cancer Res 2004; 10: 1112 — 1120:非专 利文献2)。至今为止，还没有关于来源于HCV的HLA-A3超型(super type)限制性抗原肽的报告。在本说明书中引用的参考文献如下所示。记载在上述文献中的内容 均作为本说明书的一部分应用于此。上述文献中的任一篇文献均不能认为是本说明书的现有技术。专利文献l: WO2005 / 028503 专利文献2:日本专利申请2005 -310203非专利文献l: Takao Y et al., Microbiol.Immunol.， 48 (7) ， 507 -517, 2004非专利文献2: TakedatsuH， etal., Clin Cancer Res 2004; 10: 1112 -1120
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种HCV相关疾病的治疗方法，该方法可以适 用于HLA (人白细月包抗原；Human Leukocyte Antigen ) - A24及A3超型 HCV感染者。本专利技术提供一种药物组合物，用于治疗具有HLA - A24或A3超型的 患者的HCV相关疾病，所述药物组合物含有肽作为有效成分，所述肽具 有用以下的序列YLLPRRGPRL (序列号l )表示的氨基酸序列。本发 明还提供一种组合物，用于4全查具有HLA - A24或3超型的患者中的HLA - A24或A3超型限制性细胞毒性T细胞的诱导，所述组合物含有肽作为 有效成分，所述肽具有用序列号l表示的氨基酸序列。本说明书中使用的"HCV相关疾病"表示感染C型肝炎病毒而引起的 疾病，例如，包括急性及慢性肝炎、肝硬化及肝细胞癌。HCV相关疾病 的进展典型地为由慢性肝炎向肝硬化进展、以及肝硬化向肝癌进展。本专利技术中的肽(YLLPRRGPRL (序列号l))来源于HCV核蛋白质 序列，在本说明书中也被称为"肽C35 -44"。报道了该肽能由HLA-A2 阳性者外周血强诱导对排出病毒有效的细胞毒性T细胞(CTL)。本发 明中，令人惊奇的是，尽管用现有的方法来计算该肽C35 -44的解离常 数时，显示与HLA-A24或A11具有极低的结合活性，但是本专利技术人等 发现也能从HLA - A24或A3超型阳性患者中诱导CTL。以HLA - A2P曰性 者为对象的疫苗仅覆盖约40%日本患者，但是，根据已阐明了能适用于 HLA - A24阳性者及A3超型阳性者的本专利技术，能以大致100%的日本患 者作为肽疫苗疗法的对象。因此，即使在患者的HLA型或患者血清中的 抗体效价不明确的情况下，也能使用本专利技术的肽。进而，由于肽C35-44也广泛存在于1^￥- lb或HCV-2a等各种基因型的HCV中，所以能适 用于大多数HCV感染者。附图说明图1表示肽刺激PBMC对预先负荷了肽的细胞的细胞毒活性。图2表示肽刺激PBMC对预先负荷肽的细胞的细胞毒活性。图3表示比较各种肽的HLA结合能力。图4表示C35 -44肽对HLA-A3超型的结合能力。图5表示用C35 -44肽诱导的CTL的MHC限制性。具体实施例方式本专利技术提供一种含有来源于免疫原性HCV的肽作为有效成分的疫 苗，可以用于治疗感染了HCV的具有HLA-A24、 HLA-All、 HLA-A31及HLA-A33的患者。如以下的实施例所示，本专利技术中，发现肽C35 -44由HLA-A24阳性HCV感染者外周血单核细胞(PBMC)诱导了肽 特异性CTL。进一步通过与MHC分子的结合试验确认该肽C35 - 44与 HLA-A24结合。另外，具有HCV相关疾病且具有HLA-All、 HLA-A31或HLA - A33的HCV感染血浆中检测出了对肽C35 - 44具有反应性 的IgG抗体。该肽由HLA - A31及A33阳性HCV感染者的PBMC诱导肽特 异性CTL。本专利技术的来源于C型肝炎病毒的肽(HCV肽)含有来源于C型肝炎病 毒的蛋白质的部分氨基酸序列，可以通过C型肝炎病毒感染者的血中抗 体来本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，用于治疗具有ＨＬＡ－Ａ２４或Ａ３超型的患者的ＨＣＶ相关疾病，所述药物组合物含有肽作为有效成分，所述肽具有用序列号１表示的氨基酸序列，序列号１表示的序列为：ＹＬＬＰＲＲＧＰＲＬ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：山田亮，伊东恭悟，佐田通夫，由谷茂，
申请(专利权)人：株式会社绿多肽，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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