抗C型肝炎病毒活性的巨环肽制造技术

一种式Ⅰ化合物：其中Ｄ、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［３］、Ｌ↑［０］、Ｌ↑［１］、Ｌ↑［２］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ｃ］如本文中的定义；或为其医药上可接受的盐，可用作ＨＣＶ　　ＮＳ３蛋白酶的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术所属领域本专利技术是关于用以治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、组合物及其治疗方法。特别是，本专利技术提供新颖肽类似物、含这种类似物的医药组合物及在治疗HCV感染中应用这些类似物的方法。现有技术C型肝炎病毒(HCV)是遍布全球的一种输血后的主要病原学制剂且为公众后天获得的非-A非-B型肝炎。据估计全球有超过2亿人口受此病毒感染。高比例的带原者会变成慢性感染且许多进展成慢性肝病，即所谓慢性C型肝炎。这族群又成为严重性肝病，例如导致死亡的肝硬化、肝细胞癌及末期肝病的高危险群。HCV建立病毒持续且造成高比例慢性肝病的机理尚未完全明了。目前尚不知HCV如何与宿主的免疫系统相互作用并回避宿主的免疫系统。此外，细胞性及体液的免疫反应对抗HCV感染及疾病的保护作用仍未证实。有报导免疫球蛋白可用以预防与输血相关的病毒性肝炎，然而，疾病控制中心目前仍未许可免疫球蛋白治疗可用于这目的。缺乏有效的保护性免疫应答阻碍了疫苗或恰当的暴露后预防性测量的研发，因此近期内，希望是锁定在抗病毒性干预。已有许多临床研究是以确定可有效治疗患有慢性C型肝炎患者的HCV感染的医药制剂为目标。这些研究涉及干扰素-α以单独或与其他抗病毒剂组合的应用。这些研究已显示大多数的参与者不与这些治疗相对应，而在那些反应顺利者之中，发现其在治疗终止后又复发的比例高。直至最近，干扰素(IFN)仍是唯一经许可的在临床上对于慢性C型肝炎患者经证实有利的疗法。然而，其持续反应速率低，且干扰素治疗亦诱发严重的副作用(即视网膜病变、甲状腺炎、急性胰腺炎、抑郁症)，其降低受治疗患者的生活品质。最近，干扰素与利巴韦林(ribavirin)的组合已被核准用于对单独IFN无应答的患者。然而，用这种组合治疗并未能减少IFN引发的副作用。干扰素的PEG化型式，例如PEG-Intron和Pegasys似乎可部分处理这些有害副作用，但抗病毒性药物仍为HCV的口服治疗的首选。因此，仍存在研发可克服现有药物疗法的限制的用于治疗HCV感染的有效抗病毒制剂的需求。HCV是一种B族虫媒病毒属的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸且具有单一可读框(ORF)，其编码约为约3000个氨基酸的单一大的多蛋白质。在受感染的细胞内，该多蛋白质可被细胞及病毒的蛋白酶在多处切割而产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV情况下，成熟的非结构性蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是由两种病毒性蛋白酶而实施。第一种，迄今仍少有表征，于NS2-NS3接点切割(下文中称为NS2/3蛋白酶)；第二种为一种丝氨酸蛋白酶，其含于NS3(NS3蛋白酶)的N-端区域并可调节NS3下游的所有的随后切割，在NS3-NS4A切割点为顺式，而对其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点为反式。NS4A蛋白质似乎具有多重功能，其作为NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其他病毒性复制酶组分在膜中的定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合物形成似乎需要加工过程，以提高其于所有位置的蛋白质分解效能。NS3蛋白质也呈现核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶的活性。NS5B是一种参与HCV复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。一种用于开发抗病毒试剂的通用策略是将病毒复制所必需的病毒编码的酶进行惰性化。在一个两天临床试验中，发现HCV NS3蛋白酶抑制剂BILN 2061可有效地快速降低受C型肝炎病毒感染的患者的病毒载量(Nature(2003)26，p.186-189)，因而可提供HCV NS3蛋白酶抑制剂的临床抗病毒活性的原理证明。已知NS3蛋白酶可通过在受感染细胞中阻断IFN-引起的细胞性抗病毒活性而造成其他影响(Foy等人，Science，2003年4月17日)。其支持NS3/NS4A蛋白酶可能代表一种双重治疗标的物的假说，其抑制可阻断病毒复制并恢复HCV感染细胞的干扰素反应。在WO 00/59929中，下式的化合物 其中W为CH或N且取代基和基团A、D、R21、R22、R3和R4如本文所定义，被描述为HCV病毒的NS3蛋白酶抑制剂，为C型肝炎病毒的复制所必需的酶。于WO 03/053349，下式的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5和Q如本文所定义，且也被描述为HCV病毒的NS3蛋白酶抑制剂。此外，WO 03/064455也描述下式的化合物 其中R1、R2和R3如本文所定义，为HCV蛋白酶抑制剂。本专利技术现提供新颖化合物，其可抑制NS3蛋白酶。再者，也提供在细胞培养物中有效的化合物。本专利技术的一方面的优点在于根据本专利技术的化合物可专一抑制NS3蛋白酶且其对于其他丝氨酸蛋白酶，例如人类白细胞弹性酶(HLE)、猪胰弹性酶(PPE)或牛胰的糜蛋白酶，或半胱胺酸蛋白酶，例如人类肝的组织蛋白酶B(Cat B)并不显示有显著的抑制活性。专利技术简要本专利技术的范围包括式I化合物 其中W为CH或N，L0为H、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；L1，L2各为卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)炔基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-SO-(C1-4)烷基或-SO2-(C1-4)烷基；且L1或L2也任一可为H(但不可同时)；或L0和L1或L0和L2可与两个与其相连的C-原子共价键合而形成4-、5-或6-员环碳环，其中一个-CH2-基团和在5-或6-员环情况下，并不直接彼此相连的一个或两个-CH2-基团，可各单独地以-O-或NRa替代以形成杂环，其中Ra为H或(C1-4)烷基，且其中该碳-或杂环为视需要经(C1-4)烷基单取代或双取代；R2为(C6或10)芳基或Het，其中Het为一个五-、六-或七-员环，饱和或不饱和(包括芳香族)的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮、氧和硫，该芳基或Het是经R24取代，其中R24为H、卤素、(C1-6)烷氧基、(C3-6)环烷氧基或NO2；或R24为R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21或-NHCONR21R22，其中R20选自(C1-8烷基)、(C3-7)环烷基和(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中所述环烷基和烷基-环烷基可经(C1-3)烷基单、双或三取代；R21为H或R20如上述定义；且R22为H或甲基；R3为羟基、NH2或为式-NH-R31的基团，其中R31为(C6或10)芳基、杂芳基、-C(O)-B、-C(O)-OB或C(O)-NH-B，其中B为(C1-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，a)其中各该烷基、环烷基和烷基-环烷基可经(C1-3)烷基单、双或三取代；且b)其中各该烷基、环烷基，和烷基-环烷基可各独立地经选自羟基及O-(C1-6)烷基的取代基单、双或三取代；且c)其中各该烷基基团可经卤素单、双或三取代；且d)其中各该环烷基基团为5-，6-或7-员，一或两个未彼此直接相连的-CH2-基团可被-O-取代；D为一个5至10个原子的饱和或不饱和的亚烷基链，其可视需要含有一至三个各独立地选自O、S及N-R41的杂原子，其中R41为H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基或C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｗ为ＣＨ或Ｎ，Ｌ↑［０］为Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１－４］）烷基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－４］）烷基或－Ｎ（（Ｃ↓［１－４］）烷基）↓［２］；Ｌ↑［１］，Ｌ↑［ ２］各独立地为卤素、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［２－４］）炔基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－４］）烷基、－Ｓ－（Ｃ↓［１－４］）烷基、－ＳＯ－（Ｃ↓［１－４］）烷基或－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１－４］）烷基；且Ｌ↑［１］或Ｌ↑［２］也任一可 为Ｈ（但不可同时）；或Ｌ↑［０］和Ｌ↑［１］或Ｌ↑［０］和Ｌ↑［２］可与两个与其相连的Ｃ－原子共价键合而形成４－、５－或６－员环碳环，其中一个－ＣＨ↓［２］－基团和，倘若为５－或６－员环，并不直接彼此相连的一个或两个－ＣＨ↓ ［２］－基团，可各独立地以－Ｏ－或ＮＲ↑［ａ］替代以形成杂环，其中Ｒ↑［ａ］为Ｈ或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且其中该碳环或杂环视需要可经（Ｃ↓［１－４］）烷基单或双取代；Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［６或１０］）芳基或Ｈｅｔ，其中Ｈｅｔ为一个五 －、六－或七－员，饱和或不饱和（包括芳香族）的杂环，含有一至四个杂原子，其各独立地选自氮、氧和硫，该芳基或Ｈｅｔ是经Ｒ↑［２４］取代，其中Ｒ↑［２４］为Ｈ、卤素、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［３－６］）环烷氧基或ＮＯ↓［２］；或 Ｒ↑［２４］为Ｒ↑［２０］、－ＮＨＣＯＲ↑［２０］、－ＮＨＣＯＯＲ↑［２０］、－ＮＨＲ↑［２１］或－ＮＨＣＯＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，其中Ｒ↑［２０］选自（Ｃ↓［１－８］烷基）、（Ｃ↓［３－７］）环烷基和（Ｃ↓［１－４］）烷基－（ Ｃ↓［３－７］）环烷基，其中所述环烷基和烷基－环烷基可经（Ｃ↓［１－３］）烷基单、双或三取代；Ｒ↑［２１］为Ｈ或Ｒ↑［２０］如上述定义；且Ｒ↑［２２］为Ｈ或甲基；Ｒ↑［３］为羟基、ＮＨ↓［２］或为式－ＮＨ－Ｒ↑［３１ ］的基团，其中Ｒ↑［３１］为（Ｃ↓［６或１０］）芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＢ或Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｂ，其中Ｂ为（Ｃ↓［１－１０］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或（Ｃ↓［１－４］）烷基－（Ｃ↓［３－７］）环烷基，ａ）其 中各所述烷基、环烷基和烷基－环烷基可经（Ｃ↓［１－３］）烷基单、双或三取代；且ｂ）其中各所述烷基、环烷基，和烷基－环烷基可各独...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒙特斯利纳斯布鲁尼特，默里贝利，普尼特布哈德瓦杰，帕斯奎尔福吉奥恩，埃利斯吉罗，纳撒利古德若，特迪哈尔莫斯，琼兰库尔特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]