【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于耗尽CD2+细胞的组合物和方法相关申请本申请要求于2017年11月29日提交的美国临时专利申请第62/592,169号的优先权的权益，其内容通过引用并入本文。专利技术背景尽管在医学领域取得了进步，但仍存在对治疗造血系统的病症诸如特定血细胞的疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性状况等的需要。虽然造血干细胞具有显著的治疗潜力，但已阻碍其在临床上使用的一个限制因素是与确保将造血干细胞移植物植入到宿主中相关的困难。患者自身的免疫系统经常攻击移植的细胞并且介导对移植的造血干细胞的排斥。为了避免排斥，在造血干细胞移植之前，用免疫系统破坏剂(例如，化学治疗剂或放射)处理患者。不幸的是，诱导造血干细胞移植在患者中的耐受性的努力经常导致严重的并发症。因此，存在对改善造血干细胞移植的新的组合物和方法的需要。专利技术概述目前存在对用于治疗造血系统紊乱(诸如自身免疫性紊乱(autoimmunedisorder))的组合物和方法的需要，以及对用于促进外源性造血干细胞移植物的植入使得这些细胞的多潜能和造血功能在移植之后得以保持的组...
【技术保护点】
1.一种耗尽人类患者中的CD2+细胞的群体的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/592,1691.一种耗尽人类患者中的CD2+细胞的群体的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
2.一种耗尽需要造血干细胞移植物的人类患者中的CD2+细胞的群体的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
3.一种预防需要造血干细胞移植物的人类患者中的造血干细胞移植物排斥的方法，所述方法包括在所述人类患者接受包含造血干细胞的移植物之前，向所述患者施用有效量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
4.一种耗尽需要造血干细胞移植物的人类患者中的CD2+细胞的群体的方法，所述方法包括在所述患者接受包含造血干细胞的移植物之前，向所述患者施用有效量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
5.一种方法，所述方法包括向人类患者施用包含造血干细胞的移植物，其中所述患者先前已经被施用足以耗尽所述患者中的CD2+细胞的群体的量的抗CD2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
6.一种方法，所述方法包括：
i)向人类患者施用足以耗尽所述患者中的CD2+细胞的群体的量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合；和
ii)随后向所述患者施用包含造血干细胞的移植物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段由杂交瘤细胞系ATCCHB11423产生。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含由具有ATCC登录号HB11423的杂交瘤细胞系产生的抗体LO-CD2A的重链可变区CDR集合(CDR1、CDR2和CDR3)和轻链可变区CDR集合(CDR1、CDR2和CDR3)。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是：
i)包含重链可变区并且包含轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分，所述重链可变区包含如SEQIDNO:1中列出的CDR-H1；如SEQIDNO:2中列出的CDR-H2；如SEQIDNO:3中列出的CDR-H3；并且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:4中列出的CDR-L1；如SEQIDNO:5中列出的CDR-L2；和如SEQIDNO:6中列出的CDR-L3；
ii)包含重链可变区并且包含轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分，所述重链可变区包含如SEQIDNO:14中列出的CDR-H1；如SEQIDNO:15中列出的CDR-H2；如SEQIDNO:16或17中列出的CDR-H3；并且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:18中列出的CDR-L1；如SEQIDNO:19中列出的CDR-L2；和如SEQIDNO:20中列出的CDR-L3；
iii)包含如SEQIDNO:7中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:8中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分；
iv)包含如SEQIDNO:9中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:10中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分；或者
v)包含如SEQIDNO:21或22中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:23中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段竞争性抑制CD2与权利要求9所述的抗体或其抗原结合片段的结合。
11.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：单克隆抗体或其抗原结合片段、多克隆抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、双特异性抗体或其抗原结合片段、完整抗体、双重可变免疫球蛋白结构域、单链Fv分子(scFv)、双抗体、三抗体、纳米抗体、抗体样蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)2分子和串联二-scFv。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体具有选自由IgG、IgA、IgM、IgD和IgE组成的组的同种型。
14.如权利要求13所述的方法，其中IgG同种型是IgG1或IgG4。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素选自由以下组成的组：假单胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素、鹅膏蕈毒素、皂草素、美登素、美登木素生物碱、奥瑞他汀、蒽环霉素、加利车霉素、伊立替康、SN-38、倍癌霉素、吡咯并苯二氮卓类、吡咯并苯二氮卓类二聚体、吲哚并苯二氮卓类和吲哚并苯二氮卓类二聚体，或其变体。
16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是RNA聚合酶抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是RNA聚合酶II抑制剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述RNA聚合酶II抑制剂是鹅膏蕈毒素。
19.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中与细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段由式Ab-Z-L-Am表示，其中Ab是所述抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是由式(I)表示的鹅膏蕈毒素
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C2-C6杂炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
L是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C6亚杂烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基、任选地被取代的C2-C6亚杂烯基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、任选地被取代的C2-C6亚杂炔基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-C(＝O)-、肽或其组合；并且
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分，
其中Am包含正好一个RC取代基。
20.如权利要求19所述的方法，其中Am-L-Z由式(IA)表示
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C2-C6杂炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
L是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C6亚杂烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基、任选地被取代的C2-C6亚杂烯基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、任选地被取代的C2-C6亚杂炔基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-C(＝O)-、肽或其组合；
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分；并且
其中Am包含正好一个RC取代基。
21.如权利要求19所述的方法，其中Am-L-Z由式(IB)表示
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C2-C6杂炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
L是任选地被取代的C1-C6亚烷基、任选地被取代的C1-C6亚杂烷基、任选地被取代的C2-C6亚烯基、任选地被取代的C2-C6亚杂烯基、任选地被取代的C2-C6亚炔基、任选地被取代的C2-C6亚杂炔基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂环烷基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、二肽、-C(＝O)-、肽或其组合；并且
Z是由存在于L上的反应性取代基和存在于所述抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分，
其中Am包含正好一个RC取代基。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中RA和RB与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基基团：
其中Y是–C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NRE)-或C(RERE’)-；并且RE和RE’各自独立地是任选地被取代的C1-C6亚烷基-RC、任选地被取代的C1-C6亚杂烷基-RC、任选地被取代的C2-C6亚烯基-RC、任选地被取代的C2-C6亚杂烯基-RC、任选地被取代的C2-C6亚炔基-RC、任选地被取代的C2-C6亚杂炔基-RC、任选地被取代的亚环烷基-RC、任选地被取代的亚杂环烷基-RC、任选地被取代的亚芳基-RC或任选地被取代的亚杂芳基-RC。
23.如权利要求22所述的方法，其中RA和RB与它们所结合的氧原子一起组合形成：
24.如权利要求20或21所述的化合物，其中R1是H、OH或ORA；
R2是H、OH或ORB；
RA和RB与它们所结合的氧原子一起组合形成：
R3、R4、R6和R7各自是H；
R5是ORC；
R8是OH或NH2；并且
R9是H或OH。
25.如权利要求20或21所述的方法，其中R1和R2各自独立地是H或OH；
R3是RC；
R4、R6和R7各自是H；
R5是H、OH或OC1-C6烷基；
R8是OH或NH2；并且
R9是H或OH。
26.如权利要求20或21所述的方法，其中R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H、OH、ORC或RC；
R8是OH或NH2；并且
R9是H或OH。
27.如权利要求20或21所述的方法，其中R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H或OH；
R8是ORC或NHRC；并且
R9是H或OH。
28.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中与细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段由式Ab-Z-L-Am表示，其中Ab是所述抗体或其抗原结合片段，Z是化学部分，L是接头，并且Am是鹅膏蕈毒素，并且鹅膏蕈毒素-接头缀合物Am-L-Z由式(II)、式(IIA)或式(IIB)表示
其中X是S、SO或SO2；
R1是H或通过化学部分Z与所述抗体或其抗原结合片段共价结合的接头，所述化学部分Z由存在于所述接头上的反应性取代基和存在于抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成；并且
R2是H或通过化学部分Z与所述抗体或其抗原结合片段共价结合的接头，所述化学部分Z由存在于所述接头上的反应性取代基和存在于抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基之间的偶联反应形成；
其中当R1是H时，R2是所述接头，并且当R2是H时，R1是所述接头。
29.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是选自由DM1和DM4组成的组的美登木素生物碱。
30.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是选自由单甲基奥瑞他汀E和单甲基奥瑞他汀F组成的组的奥瑞他汀。
31.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是选自由道诺霉素、多柔比星、表柔比星和伊达比星组成的组的蒽环霉素。
32.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是由式(IV)表示的吡咯并苯二氮卓类二聚体衍生物
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段在施用至所述患者之后被免疫细胞内化。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段能够促进免疫细胞的坏死。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段能够在施用至所述患者后将一种或更多种补体蛋白募集至免疫细胞。
36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞选自由T细胞和NK细胞组成的组。
37.如权利要求3-35中任一项所述的方法，其中在与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段的浓度已经基本上从所述患者的血液清除后，所述包含造血干细胞的移植物被施用至所述患者。
38.如权利要求37所述的方法，其中在与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段的浓度已经基本上从所述患者的血液清除后1小时和7天之间，所述包含造血干细胞的移植物被施用至所述患者。
39.如权利要求37所述的方法，其中在与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段的浓度已经基本上从所述患者的血液清除后6小时和3天之间，所述包含造血干细胞的移植物被施用至所述患者。
40.如权利要求37所述的方法，其中在与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段的浓度已经基本上从所述患者的血液清除后约12小时和约36小时之间，所述包含造血干细胞的移植物被施用至所述患者。
41.如权利要求37所述的方法，其中在与所述细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段已经基本上从所述患者的血液清除后约24小时，所述包含造血干细胞的移植物被施用至所述患者。
42.如权利要求3-35中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或其后代在所述造血干细胞移植到所述患者中之后约两天或更多天后维持造血干细胞功能潜能。
43.如权利要求3-42中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞对于所述患者是自体的。
44.如权利要求3-42中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞对于所述患者是同种异体的。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述造血干细胞对于所述患者是HLA匹配的。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述造血干细胞对于所述患者是HLA不匹配的。
47.如权利要求1、2和4-36中任一项所述的方法，其中所述CD2+细胞的群体包含T细胞。
48.如权利要求3-47中任一项所述的方法，其中所述造血干细胞或其后代能够在所述造血干细胞移植到所述患者中之后定位于造血组织和/或重建造血作用。
49.如权利要求3-48中任一项所述的方法，其中在移植到所述患者中后，所述造血干细胞引起选自由以下组成的组的细胞的群体的恢复：巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、原粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者患有干细胞紊乱。
51.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者患有血红蛋白病紊乱。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱选自由以下组成的组：镰状细胞性贫血、地中海贫血、范可尼贫血、再生障碍性贫血和威斯科特-奥尔德里奇综合征。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是范可尼贫血。
54.如权利要求51所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是再生障碍性贫血。
55.如权利要求51所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是镰状细胞性贫血。
56.如权利要求51所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是地中海贫血。
57.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者患有骨髓增生异常性紊乱。
58.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者患有免疫缺陷性紊乱。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述免疫缺陷性紊乱是先天性免疫缺陷。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述免疫缺陷性紊乱是获得性免疫缺陷。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述获得性免疫缺陷是人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征。
62.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述患者患有代谢紊乱。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述代谢紊乱选自由以下组成的组：糖原贮积症、黏多糖贮积症、戈谢氏病、赫尔勒病、鞘脂贮积症和异染性脑白质营养不良。
64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述患者患有癌症。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
67.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是急性髓细胞白血病。
68.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病。
69.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是慢性髓细胞白血病。
70.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
71.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
72.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
73.如权利要求64所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。
74.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自由以下组成的组的紊乱：腺苷脱氨酶缺乏和重症联合免疫缺陷、高免疫球蛋白M综合征、切东病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化症、成骨不全症、贮积症、重型地中海贫血、系统性硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化和幼年型类风湿性关节炎。
75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者患有自身免疫性紊乱。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱选自由以下组成的组：多发性硬化、人类系统性狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、治疗银屑病、1型糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、普秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生性综合征、自身免疫性卵巢炎、巴洛病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、恰加斯氏病、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、克罗恩氏病、瘢痕性类天疱疮、乳糜泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、恶性萎缩性丘疹病、盘状狼疮、自主神经功能障碍、子宫内膜异位症、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病变、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔癣、莱姆病、梅尼埃病、混合性结缔组织病、重症肌无力、神经性肌强直、斜视性眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、多肌炎和皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、结节性多动脉炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、原发性无丙种球蛋白血症、雷诺现象、莱特尔综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、大动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳肉芽肿病。
77.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是硬皮病。
78.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是多发性硬化。
79.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是溃疡性结肠炎。
80.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是克罗恩氏病。
81.如权利要求75所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是1型糖尿病。
82.如权利要求50-81中任一项所述的方法，其中所述方法治疗所述紊乱或癌症。
83.一种治疗人类患者中的干细胞紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
84.一种治疗人类患者中的血红蛋白病紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱选自由以下组成的组：镰状细胞性贫血、地中海贫血、范可尼贫血、再生障碍性贫血和威斯科特-奥尔德里奇综合征。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是范可尼贫血。
87.如权利要求84所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是再生障碍性贫血。
88.如权利要求84所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是镰状细胞性贫血。
89.如权利要求84所述的方法，其中所述血红蛋白病紊乱是地中海贫血。
90.一种治疗人类患者中的骨髓增生异常性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
91.一种治疗人类患者中的免疫缺陷性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述免疫缺陷性紊乱是先天性免疫缺陷。
93.如权利要求91所述的方法，其中所述免疫缺陷性紊乱是获得性免疫缺陷。
94.如权利要求93所述的方法，其中所述获得性免疫缺陷是人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征。
95.一种治疗人类患者中的代谢紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述代谢紊乱选自由以下组成的组：糖原贮积症、黏多糖贮积症、戈谢氏病、赫尔勒病、鞘脂贮积症和异染性脑白质营养不良。
97.一种治疗人类患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。
99.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
100.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是急性髓细胞白血病。
101.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病。
102.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是慢性髓细胞白血病。
103.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
104.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
105.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
106.如权利要求97所述的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。
107.一种治疗人类患者中的紊乱的方法，所述紊乱选自由以下组成的组：腺苷脱氨酶缺乏和重症联合免疫缺陷、高免疫球蛋白M综合征、切东病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化症、成骨不全症、贮积症、重型地中海贫血、系统性硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化和幼年型类风湿性关节炎，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
108.一种治疗人类患者中的自身免疫性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的与CD2结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与细胞毒素缀合。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱选自由以下组成的组：多发性硬化、人类系统性狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、治疗银屑病、1型糖尿病、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、普秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生性综合征、自身免疫性卵巢炎、巴洛病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、恰加斯氏病、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、克罗恩氏病、瘢痕性类天疱疮、乳糜泻-疱疹样皮炎、冷凝集素病、CREST综合征、恶性萎缩性丘疹病、盘状狼疮、自主神经功能障碍、子宫内膜异位症、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性和/或急性血小板减少性紫癜、特发性肺纤维化、IgA神经病变、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔癣、莱姆病、梅尼埃病、混合性结缔组织病、重症肌无力、神经性肌强直、斜视性眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、多软骨炎、多肌炎和皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、结节性多动脉炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、原发性无丙种球蛋白血症、雷诺现象、莱特尔综合征、风湿热、结节病、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、大动脉炎、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳肉芽肿病。
110.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是硬皮病。
111.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是多发性硬化。
112.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是溃疡性结肠炎。
113.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是克罗恩氏病。
114.如权利要求108所述的方法，其中所述自身免疫性紊乱是1型糖尿病。
115.如权利要求83-114中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段由杂交瘤细胞系ATCCHB11423产生。
116.如权利要求83-114中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是：
i)包含重链可变区并且包含轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分，所述重链可变区包含如SEQIDNO:1中列出的CDR-H1；如SEQIDNO:2中列出的CDR-H2；如SEQIDNO:3中列出的CDR-H3；并且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:4中列出的CDR-L1；如SEQIDNO:5中列出的CDR-L2；和如SEQIDNO:6中列出CDR-L3；
ii)包含重链可变区并且包含轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分，所述重链可变区包含如SEQIDNO:14中列出的CDR-H1；如SEQIDNO:15中列出的CDR-H2；如SEQIDNO:16或17中列出的CDR-H3；并且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:18中列出的CDR-L1；如SEQIDNO:19中列出的CDR-L2；和如SEQIDNO:20中列出的CDR-L3；
iii)包含如SEQIDNO:7中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:8中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分；
iv)包含如SEQIDNO:9中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:10中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分；或者
v)包含如SEQIDNO:21或22中列出的重链可变区并且包含如SEQIDNO:23中列出的轻链可变区的抗CD2抗体或其抗原结合部分。
117.如权利要求83-114中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段竞争性抑制CD2与权利要求116中列出的抗体或其抗原结合片段的结合。
118.根据权利要求83-117中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：单克隆抗体、多克隆抗体、人源化抗体、双特异性抗体、双重可变免疫球蛋白结构域、单链Fv分子(scFv)、双抗体、三抗体、纳米抗体、抗体样蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab’)2分子和串联二-scFv。
119.如权利要求83-117所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
120.如权利要求83-119中任一项所述的方法，其中所述抗体具有选自由IgG、IgA、IgM、IgD和IgE组成的组的同种型。
121.如权利要求120所述的方法，其中IgG同种型是IgG1或IgG4。
122.如权利要求83-117中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素选自由以下组成的组：假单胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素、鹅膏蕈毒素、皂草素、美登素、美登木素生物碱、奥瑞他汀、蒽环霉素、加利车霉素、伊立替康、SN-38、倍癌霉素、吡咯并苯二氮卓类、吡咯并苯二氮卓类二聚体、吲哚并苯二氮卓类和吲哚并苯二氮卓类二聚体，或其变体。
123.如权利要求83-117中任一项所述的方法，其中所述细胞毒素是RNA聚合酶抑制剂。
124.如权利要求123所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是RNA聚合酶II抑制剂。
125.如权利要求124所述的方法，其中所述RNA聚合酶II抑制剂是鹅膏蕈毒素。
126.如权利要求83-117中任一项所述的方法，其中与细胞毒素缀合的所述抗体或其抗原结合片段由式Ab-Z-L-Am表示，其中Ab是所述抗体或其抗原结合片段，L是接头，Z是化学部分，并且Am是由式(I)表示的鹅膏蕈毒素
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·博伊坦诺，迈克尔·库克，拉胡尔·帕尔乔杜里，肖恩·麦克唐纳，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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