硅胶反相色谱填料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种硅胶反相色谱填料及其制备方法和应用，该硅胶色谱填料包括硅胶及键合于所述硅胶表面的有机硅烷，所述有机硅烷包括十八烷基硅烷和其它硅烷。该硅胶反相色谱填料制备方法简单，且可用于舒更葡糖钠的纯化，使样品洗脱液中舒更葡糖钠的纯度大于99.2％，以达到工业生产需求，完全满足原料药的质量标准。

【技术实现步骤摘要】
硅胶反相色谱填料及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药合成技术，具体涉及一种硅胶反相色谱填料及其制备方法和应用。
技术介绍
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(八钠盐)，结构式如下：舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。近年来，随着制备或纯化技术的发展，已报道多种舒更葡糖钠纯化工艺，但是舒更葡糖钠结构复杂且包含多个手性中心，尤其是γ-环糊精结构类似物较多，现有文献报道的方法均不能提供高纯度的舒更葡糖钠，同时满足工业大生产的需要。因此，亟需提供一种新的舒更葡糖钠纯化方法，以解决上述问题。需注意的是，前述
技术介绍
部分公开的信息仅用于加强对本专利技术的背景理解，因此它可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
技术实现思路
本专利技术的一个主要目的在于克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种硅胶反相色谱填料及其制备方法，该硅胶反相色谱填料可用于舒更葡糖钠的纯化，使样品洗脱液中舒更葡糖钠的纯度大于99％，以达到工业生产需求，完全满足原料药的质量标准。为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的一个方面提供一种硅胶反相色谱填料，包括：硅胶及键合于所述硅胶表面的有机硅烷，有机硅烷包括十八烷基硅烷和其它硅烷，十八烷基硅烷的化学结构通式为：其中，R1、R2各自独立地选自氢或C1-4的烷基，X1为反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基。根据本专利技术的一个实施方式，其它硅烷的化学结构通式为：其中，R3、R4是C1-4的烷基，X2是反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基；m、n选自1～3的整数，且m+n≤4。根据本专利技术的一个实施方式，其它硅烷选自甲基三甲氧基硅烷、三甲基氯硅烷、一甲基三氯硅烷和二甲基二氯硅烷中的一种或多种。根据本专利技术的一个实施方式，其中所述十八烷基硅烷选自十八烷基二甲基氯硅烷、十八烷基一甲基氯硅烷、十八烷基二甲基甲氧基硅烷、十八烷基二甲基乙氧基硅烷、十八烷基甲基甲氧基硅烷和十八烷基一甲基乙氧基硅烷。本专利技术的另一个方面提供一种制备上述硅胶反相色谱填料的方法，包括如下步骤：将硅胶活化预处理，得到表面具有硅羟基的活化硅胶；混合十八烷基硅烷和其它硅烷为预混物；所述预混物、活化硅胶在有机溶剂中混合并进行回流反应，即得硅胶反相色谱填料。根据本专利技术的一个实施方式，所述十八烷基硅烷和所述其它硅烷的质量比为1:(0.2～1.3)；所述硅胶与所述预混物的质量比为1:(0.2～1.3)。根据本专利技术的一个实施方式，其中回流反应在惰性气氛下进行，回流反应的时间为12～48小时。本专利技术的又一个方面提供一种舒更葡糖钠的纯化方法，采用上述硅胶反相色谱填料进行纯化，包括如下步骤：将舒更葡糖钠粗品负载于硅胶反相色谱填料的层析柱上，洗脱后收集样品洗脱液，样品洗脱液中舒更葡糖钠的纯度大于99％。根据本专利技术的一个实施方式，其中舒更葡糖钠粗品的纯度为80％，样品洗脱液中的单杂含量小于0.05％。根据本专利技术的一个实施方式，其中采用乙腈/水溶液洗脱层析柱，以体积百分比计，乙腈含量为5～40％，优选为10～30％，更优选为19％；乙腈/水溶液中还含有酸，酸选自甲酸、高氯酸、乙酸、三氟乙酸和磷酸中的一种或多种；酸的浓度为0.05wt％～1.0wt％，优选为0.2wt％。根据上述技术方案可知，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种新的硅胶反相色谱填料及其制备方法，该硅胶色谱填料的制备方法具有简单、稳定性好、重现性好以及易于规模化生产等优点。采用该硅胶反相色谱填料进行舒更葡糖钠的纯化，样品洗脱液中舒更葡糖钠纯度可达到99.2％，且单杂含量小于0.05％，收率高，满足原料药的生产标准。附图说明图1为实施例1纯化舒更葡糖钠的液相色谱图。具体实施方式以下内容提供了不同的实施例或范例，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。当然，这些仅仅是范例，而非意图限制本专利技术。在本专利技术中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应当被视为在本文中具体公开。本专利技术的一个方面提供一种硅胶反相色谱填料，包括：硅胶及键合于所述硅胶表面的有机硅烷，有机硅烷包括十八烷基硅烷和其它硅烷，十八烷基硅烷的化学结构通式为：其中，R1、R2独立地选自氢或C1-4的烷基，X1为反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基。所述的“其它硅烷”是指除十八烷基硅烷以外的其它种类的有机硅烷。本专利技术通过选用十八烷基硅烷和其它硅烷作为键合反应试剂，十八烷基硅烷作为主要官能团，有很好的非极性作用力，能与目标物进行分子间的作用，对物质进行适当的保留，而其它硅烷的作用提供了多种选择性和保留机理，使得目标物与其他不需要的物质能很好的分离，并且增加了该键合相在流动相中的稳定性，很大程度的延长填料的使用寿命，降低生产成本。在一些实施例中，所述其它硅烷偶联剂的化学通式为：其中，R3、R4是C1-4的烷基，X2是反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基；m、n选自1～3的整数，且m+n≤4。进一步地，该其它硅烷包括但不限于甲基三甲氧基硅烷、三甲基氯硅烷、一甲基三氯硅烷或二甲基二氯硅烷中的一种或多种。在一些实施例中，其中所述十八烷基硅烷选自十八烷基二甲基氯硅烷、十八烷基一甲基氯硅烷、十八烷基二甲基甲氧基硅烷、十八烷基二甲基乙氧基硅烷、十八烷基甲基甲氧基硅烷和十八烷基一甲基乙氧基硅烷。本专利技术的另一个方面提供一种制备上述硅胶反相色谱填料的方法，包括如下步骤：将硅胶活化预处理，得到表面具有硅羟基的活化硅胶，具体地，例如，可将硅胶、吡啶、咪唑置于有机溶剂中混合搅拌反应，加热并搅拌回流一定时间，优选地，反应后用分水器将蒸出的水分出，得到含有活化硅胶的溶液。混合十八烷基硅烷和其它硅烷为预混物，将该预混物加入含有活化硅胶的溶液中进行回流反应，经处理后即得键合后的硅胶反相色谱填料。优选地，本专利技术的硅胶反相色谱填料的粒径优选为5～60μm，比表面积优选为100～300m2/g。在一些实施例中，所述有机溶剂优选为非极性溶剂，例如甲苯、二甲苯、正己烷或正庚烷。优选为甲苯。通过将硅胶与吡啶、咪唑在50～120℃先反应一定时间，优选为12～24小时，催化硅胶，使其变得活泼，进而能够键合上化学官能团。在一些实施例中，十八烷基硅烷和其它硅烷的质量比为1:(0.2～1.3)，优选为1:(0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硅胶反相色谱填料，包括：硅胶及键合于所述硅胶表面的有机硅烷，所述有机硅烷包括十八烷基硅烷和其它硅烷，所述十八烷基硅烷的化学结构通式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种硅胶反相色谱填料，包括：硅胶及键合于所述硅胶表面的有机硅烷，所述有机硅烷包括十八烷基硅烷和其它硅烷，所述十八烷基硅烷的化学结构通式为：



其中，R1、R2各自独立地选自氢或C1-4的烷基，X1为反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基。


2.根据权利要求1所述的硅胶反相色谱填料，其中所述其它硅烷的化学结构通式为：



其中，R3、R4是C1-4的烷基，X2是反应活性基团，优选为氯、甲氧基或乙氧基；m、n选自1～3的整数，且m+n≤4。


3.根据权利要求2所述的硅胶反相色谱填料，其中所述其它硅烷选自甲基三甲氧基硅烷、三甲基氯硅烷、一甲基三氯硅烷和二甲基二氯硅烷中的一种或多种。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的硅胶反相色谱填料，其中所述十八烷基硅烷选自十八烷基二甲基氯硅烷、十八烷基一甲基氯硅烷、十八烷基二甲基甲氧基硅烷、十八烷基二甲基乙氧基硅烷、十八烷基甲基甲氧基硅烷和十八烷基一甲基乙氧基硅烷中的一种或多种。


5.一种制备权利要求1～4中任一项所述的硅胶反相色谱填料的方法，包括如下步骤：
将硅胶活化预处理，得到表面具有硅羟基的活化硅胶；
混合十八烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再洁，屠炳芳，任兴发，郭德勇，马建辉，李崟，薛昆鹏，吴小梅，
申请(专利权)人：月旭科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31