一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用。本发明专利技术通过对氨基苯酚和叔丁基二甲基氯硅烷为起始原料制备得到中间体1，中间体1与烟酰氯盐酸盐反应得到中间体2，中间体2与四丁基氟化铵三水合物反应得到中间体3，中间体3与邻氯苄醇反应得到了小分子化合物，小分子化合物影响肿瘤细胞转移时骨架蛋白的重组，对肿瘤细胞转移具有显著的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用。
技术介绍
恶性肿瘤除在原发部位浸润生长、累及相邻器官外，还可通过淋巴管、血管等方式扩散到身体其他部位，这个过程称为肿瘤转移。近年，恶性肿瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趋势。且因恶性肿瘤易发生转移，而给临床用药、手术治疗等都带来极大困难，以致超过90％的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移。同时，肿瘤转移的发生可以在原发肿瘤还很小的“早期”状态。越来越多的证据显示：在原发肿瘤尚处于微小的状态，已经可以发生肿瘤细胞的远处播散。因此，阻止肿瘤转移成为了恶性肿瘤治疗的关键点。目前，FDA已了批准超过200余款抗癌药物，而细胞毒性药物依然是抗肿瘤的基础和主要途径，但临床仍缺少确能达到高效低毒目标的药物，其中能抑制肿瘤转移的更少。细胞毒性药物在杀死肿瘤细胞的同时往往对正常细胞也造成伤害，且不能有效抑制肿瘤细胞转移，临床上常见肿瘤原发病灶有所减轻，但出现多处转移灶，最终致病情恶化。因此，对于现代肿瘤治疗来说，提供一种具有能够抑制肿瘤细胞转移的药物具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一类小分子化合物，所述小分子化合物的通式为(Ⅰ)的化合物，其中，所述R1选自氟、溴和碘中的任意一种，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；所述R2选自氢原子或任意取代基，可位于吡啶的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；所述R3、R4、R5、R6分别选自氢原子或任意取代基。进一步地，所述小分子化合物包括本专利技术提供小分子化合物的制备方法，包括以下步骤：S1)中间体1的合成：在室温和氮气保护条件下，将对氨基苯酚溶于无水四氢呋喃，加入无水三乙胺并搅拌；另取叔丁基二甲基氯硅烷溶于无水四氢呋喃，然后滴加到反应体系；滴毕，反应10～15h，直到对氨基苯酚消失；反应完成后，分离纯化，得到中间体1；S2)中间体2的合成：将步骤S1的中间体1溶于无水四氢呋喃，加入无水三乙胺，搅拌并降温至0℃；另取烟酰氯盐酸盐溶于无水四氢呋喃，然后滴加到反应体系；滴毕，保温反应25～35min，移至室温继续反应，直到反应完全；反应完成后，分离纯化，得到中间体2；S3)中间体3的合成：室温下，将步骤S2的中间体2加入到无水四氢呋喃并搅拌，另取四丁基氟化铵三水合物分批加入到反应体系；反应3～5h，直到中间体2和四丁基氟化铵三水合物消失；反应完成后，分离纯化，得到中间体3；S4)小分子化合物的合成：在室温和氮气保护条件下，依次将步骤S3的中间体3、邻氯苄醇、三苯基膦加入到无水四氢呋喃，搅拌并降温至0℃；另取偶氮二甲酸二异丙酯缓慢滴入反应体系；滴毕，保温1小时，移至室温继续反应，直到原料不再减少；反应完成后，分离纯化，得到小分子化合物。进一步地，所述步骤S1、步骤S2、步骤S3或步骤S4的分离纯化步骤为：加水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩至干，再用硅胶柱层析分离纯化，即可。进一步地，所述小分子化合物还包括以下化合物本专利技术提供小分子化合物在制备抗肿瘤转移药物中的应用。进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、胰腺癌和膀胱癌。进一步地，所述肿瘤包括鼻咽癌细胞S18和鼻咽癌细胞5-8F所引起的鼻咽癌，乳腺癌细胞MDA-MB-231所引起的乳腺癌、非小细胞肺癌SBC3和非小细胞肺癌H1299所引起的肺癌，胃癌细胞MKN45、胃癌细胞MGC803和胃癌细胞MGC803所引起的胃癌，胰腺癌细胞PANC-1所引起的胰腺癌，以及膀胱癌细胞UM-UC-3，膀胱癌细胞J82，膀胱癌细胞T24，膀胱癌细胞SW780和膀胱癌细胞BIU87所引起的膀胱癌。一种小分子类化合物制剂，包含小分子类化合物及药学上可用的辅料。进一步地，所述的辅料包括但不限于填充剂、黏结剂、润滑剂、分散剂、助流剂、润湿剂、崩解剂、香料或色料。进一步地，所述填充剂包括但不限于天然来源的高分子聚合物、糖类、纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物、环糊精及其衍生物、聚合物、无机盐、PH调节剂。进一步地，天然来源的高分子聚合物包括但不限于：虫胶、桃胶、阿拉伯胶、黄原胶、刺槐豆胶、愈创胶、帚叉藻聚糖胶、果胶、角叉菜胶、明胶、刺梧桐胶、印度胶、白芨胶、田菁胶、红藻胶、西黄芪胶、西黄耆胶、卡拉胶、塔拉胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、洋菜胶、古阿树胶、英豆胶、梧桐胶、鹿角菜胶、海藻酸及其盐、杏胶、琼脂、葡聚糖、甲壳素及其衍生物、玉米朊、干酪素等。进一步地，糖类包括但不限于：葡萄糖、果糖、蔗糖、红糖、黄糖、白糖、冰糖、淀粉糖、麦芽糖、毛蕊糖、乳糖、糊精、赤藓糖醇、木糖醇、果糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、帕拉金糖醇、益寿糖、低聚异麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低聚果糖、低聚麦芽糖、低聚木糖、低聚葡甘糖、低聚乳果糖、低聚乳糖、低聚蔗果糖、分枝低聚果糖、牛乳低聚糖、海藻糖棉子糖、潘糖、葡萄糖基蔗糖、偶合糖、乳果糖、乳果低聚糖、乳酮糖、水苏糖、异构乳糖、蔗糖低聚糖、纤维低聚糖、低聚乳蔗糖、氢化淀粉水解物、阿拉伯糖、木糖、普鲁蓝等。进一步地，纤维素及其衍生物包括但不限于：低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、苯二甲酸醋酸纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素等。进一步地，淀粉及其衍生物包括但不限于：变性淀粉、羧甲基淀粉、羟甲基淀粉、羟基淀粉丙酸酯、预胶化淀粉、糊精等。进一步地，环糊精及其衍生物包括但不限于：环糊精、甲基环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、聚合物环糊精、乙基环糊精、支链环糊精等。进一步地，聚合物包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、苯乙烯—乙烯吡啶共聚物、丙烯酸树脂、交联聚丙烯酸树脂(卡波姆)、交联聚维酮、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚乳酸、聚氨基酸、聚羧乙酸、聚乙二醇、聚醚、离子交换树脂等。进一步地，无机材料包括但不限于：滑石粉、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、活性炭、活性白土、氧化铝、氯化钠、二氧化钛等。进一步地，PH调节剂包括但不限于：碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二氢钠、磷酸氢二氢钾、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸等。进一步地，黏结剂包括但不限于：蒸馏水、乙醇。进一步地，润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸。进一步地，分散剂包括但不限于：水溶性分散剂和油性分散剂。进一步地，助流剂包括但不限于：二氧化硅或滑石粉。进一步地，崩解剂包括但不限于：低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物的通式为(Ⅰ)的化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一类小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物的通式为(Ⅰ)的化合物，



其中，所述R1选自氟、溴和碘中的任意一种，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
所述R2选自氢原子或任意取代基，可位于吡啶的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
所述R3、R4、R5、R6分别选自氢原子或任意取代基。


2.根据权利要求1所述小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物包括





3.根据权利要求2所述小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)中间体1的合成：在室温和氮气保护条件下，将对氨基苯酚溶于无水四氢呋喃，加入无水三乙胺并搅拌；另取叔丁基二甲基氯硅烷溶于无水四氢呋喃，然后滴加到反应体系；滴毕，反应10～15h，直到对氨基苯酚消失；反应完成后，分离纯化，得到中间体1；
S2)中间体2的合成：将步骤S1的中间体1溶于无水四氢呋喃，加入无水三乙胺，搅拌并降温至0℃；另取烟酰氯盐酸盐溶于无水四氢呋喃，然后滴加到反应体系；滴毕，保温反应25～35min，移至室温继续反应，直到反应完全；反应完成后，分离纯化，得到中间体2；
S3)中间体3的合成：室温下，将步骤S2的中...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱朝南，李长志，陈金东，周红娟，刘倚秀，
申请(专利权)人：广州市朝利良生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44