一种PSMA抑制剂及其应用和靶向PSMA的核素成像试剂制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种PSMA抑制剂及其应用和靶向PSMA的核素成像试剂。该PSMA抑制剂具有式I所示结构。本发明专利技术采用EDDA作为共配体制得的靶向PSMA的核素成像试剂具有良好的PSMA靶向性和亲和力；在生理盐水和小鼠血清中均具有很高的稳定性；同时具有较高的细胞摄取量和良好的代谢性能。因此，在靶向PSMA的肿瘤显像中具有良好的临床应用前景。

A PSMA inhibitor and its application and nuclide imaging reagent targeting PSMA

【技术实现步骤摘要】
一种PSMA抑制剂及其应用和靶向PSMA的核素成像试剂
本专利技术属于生物医药
，更具体地，涉及一种PSMA抑制剂及其应用，以及一种靶向PSMA的核素成像试剂。
技术介绍
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家发病率常年居于首位。中国前列腺癌发病率虽低于欧美，但随着中国老龄化社会的来临和生活习惯西方化的改变，其发病人群在近年出现了较高增长。与此同时，我国前列腺癌人群里中、高危患者和进展期患者较多，比例明显高于欧美。肿瘤疗效与疾病分期密切相关，致使我国前列腺死亡率目前仍处于全球高位水平。随着医学水平的提高，目前仅一小部分前列腺癌是致命癌症(如晚期去势抗性类)，因此对癌症的精准分期与监控对优化治疗至关重要。目前推荐的前列腺癌影像检查包括多参数核磁(multiparametricmagneticresonanceimaging,mpMRI)，CT(computedtomography)，核素骨显像(BoneScan)及PET/CT等。PSMA作为前列腺癌特异性受体，其靶向技术快速发展，成为核医学显像高灵敏度、高特异性的方法之一。PSMA是具有催化功能的膜蛋白，过量表达于前列腺癌与多类肿瘤新生血管，而正常组织的蛋白表达仅少量存在于泪腺、唾液腺、近端肾小管等，这就使PSMA成为高灵敏度、高特异性前列腺癌转移病灶定位显像以及晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。PSMA为具有催化活性的膜蛋白，它的小分子靶向试剂是基于其抑制剂发展而来。目前，临床实验最为成功的一类靶向试剂基于尿素衍生物(urea)结构分子，该抑制剂于2001年首次被报道，并在2002年率先由美国约翰霍普金斯大学医学院Pomper实验室引入到前列腺癌核医学诊疗方面的研究。目前，已应用于临床核医学诊断的试剂包括18F-DCFBC、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617等，为前列腺癌的精准分期与生化复发病灶的精准定位方面提供了有力的影像学辅助方法。自2012年后，针对PSMA抑制剂的药学科研开始深入并侧重于代谢动力学、核素选择与优化等临床转化核心问题，多个基于Urea结构的改进型分子被报道，但是真正具有临床应用前景的却寥寥无几。针对靶向PSMA的99mTc核素SPECT核医学显像药物的结构包括三部分：(a)PSMA抑制剂部分，(b)核素部分，(c)共配位部分。每一部分对于靶向PSMA的核素成像试剂的靶点亲和力、体内代谢能力都会产生影响。因此，如能开发一种新型的具有良好的靶点亲和力和体内代谢能力的靶向PSMA的核素成像试剂，将为前列腺癌病灶的检测提供高效的工具，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的PSMA抑制剂及其应用，以及一种靶向PSMA的核素成像试剂。为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种PSMA抑制剂(本专利技术亦称PSMA靶向配体、HYNIC配体或简称配体)，该PSMA抑制剂具有式I所示结构：其中，A为CH2或-NHCO-。具体地，该PSMA抑制剂具有式II所示结构(本专利技术中命名为DXJ63)或式III所示结构(本专利技术中命名为DXJ102)：本专利技术的上述PSMA抑制剂均可采用常规有机化学合成方法制备得到。例如，采用图1所示的合成路线制备式II所示结构化合物，以及采用图3所示的合成路线制备式III所示结构化合物。本专利技术的第二方面提供上述PSMA抑制剂在制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的试剂和/或药物中的应用。当上述PSMA抑制剂进一步修饰有诊断和/或治疗基团时，所形成的物质可作为相应的诊断和/或治疗的试剂和/或药物。本专利技术对所述诊断和治疗的具体形式没有特别限定，这完全取决于所修饰的基团。根据本专利技术一种优选实施方式，所述诊断的形式包括光学成像和/或核素成像。其中，所述核素成像进一步优选包括PET成像和/或SPECT成像；根据本专利技术一种优选实施方式，所述治疗包括放射性治疗；本专利技术中，优选地，所述药物包括化学药物、核酸药物和蛋白药物中的至少一种。所述核酸药物例如为siRNA药物。上述药物的定义和范畴与药物领域常规划分标准一致。本专利技术中，所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞可以选自由以下组成的组：原位的前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、肝脏肿瘤或细胞、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食管肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞。本专利技术所述一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞可以是体外的或体内的。本专利技术的第三方面提供一种靶向PSMA的核素成像试剂(本专利技术亦称配合物)，所述靶向PSMA的核素成像试剂由所述PSMA抑制剂与乙二胺-N,N’-二乙酸对99mTc共配位得到。具体地，本专利技术的第四方面提供一种靶向PSMA的核素成像试剂，所述靶向PSMA的核素成像试剂具有式IV所示结构：其中，A为CH2或-NHCO-。具体地，所述靶向PSMA的核素成像试剂具有式V所示结构或式VI所示的结构：本专利技术的上述靶向PSMA的核素成像试剂可通过上述相应PSMA抑制剂经99mTc标记制得，所述99mTc标记可采用如下方法：将Tricine(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)的琥珀酸缓冲液置于青霉素小瓶中，加入相应PSMA抑制剂作为配体混合，然后加入氯化亚锡水溶液，摇匀后加入新鲜淋洗的99mTcO4-溶液，最后加入EDDA(乙二胺-N,N’-二乙酸)溶液，压盖后注射器抽真空，反应即得(根据文献ChemRev,1999,99(9):2235-2268，配合物结构如式IV、式V、式VI)。本专利技术采用EDDA作为共配体制得的靶向PSMA的核素成像试剂具有良好的PSMA靶向性和亲和力；在生理盐水和小鼠血清中均具有很高的稳定性；同时具有较高的细胞摄取量和良好的代谢性能。因此，在靶向PSMA的肿瘤显像中具有良好的临床应用前景。此外，本专利技术的99mTc标记方法简便快捷，具有很高的标记率。本专利技术的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。附图说明通过结合附图对本专利技术示例性实施方式进行更详细的描述，本专利技术的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。图1-1示出了单聚体ODAP-PSMA-HYNIC(DXJ63)的合成路线。图1-2为单聚体ODAP-PSMA-HYNIC(DXJ63)的质谱图。图2-1示出了二聚体ODAP-PSMA-HYNIC(DXJ89)的合成路线。图2-2至图2-4分别为DXJ85、DXJ88、DXJ89的质谱图。图3-1示出了单聚体GLU-PSMA-HYNIC(DXJ102)的合成路线。图3-2为DXJ102的质谱图。图4-1示出了二聚体GLU-PSMA-HYNIC(DXJ100)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PSMA抑制剂，其特征在于，该PSMA抑制剂具有式I所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种PSMA抑制剂，其特征在于，该PSMA抑制剂具有式I所示结构：



其中，A为CH2或-NHCO-。


2.根据权利要求1所述的PSMA抑制剂，其特征在于，所述PSMA抑制剂具有式II所示结构或式III所示结构：





3.权利要求1或2所述的PSMA抑制剂在制备用于诊断和/或治疗一种或多种表达PSMA的肿瘤或细胞的试剂和/或药物中的应用。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述诊断的形式包括光学成像和/或核素成像。


5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述诊断的形式包括PET成像和/或SPECT成像。


6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨兴，段小江，范岩，杨志，张俊波，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：北京;11