一种尼可地尔的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：3‑吡啶噁唑烷的合成：搅拌下，在3‑吡啶甲醛的醇溶液中，加入氨基乙醇和固体溴代试剂，室温下搅拌至3‑吡啶甲醛消耗完；用硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到粗品3‑吡啶噁唑烷；尼可地尔的合成：将3‑吡啶噁唑烷在溶剂中溶解，然后加入亚硝酸酯，加热，并通入含氧气气体，搅拌至3‑吡啶噁唑烷消耗完毕；用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品用30％的乙酸乙酯的正己烷溶液加入至溶清，降温至10度，析出固体，过滤，得到尼可地尔。

A preparation method of nicorandil

【技术实现步骤摘要】
一种尼可地尔的制备方法
本专利技术涉及一种尼可地尔的制备方法，属于有机化工合成领域，也属于药物化学领域。
技术介绍
尼可地尔是日本中外制药公司于1975年开始研发，1983年上市，90年代被欧洲国家仿制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制即，A：硝酸酯类作用扩张静脉和心外膜冠状动脉，B，开放K+-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用降低心脏前后负荷，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，并防止冠状动脉痉挛。基于对线粒体的ATP敏感的钾通道的作用，尼可地尔发挥药物性预适应作用以及缺血或再灌注导致的心肌损伤的心脏保护作用。日本、欧洲和中国的临床报告提示尼可地尔具有与硝酸酯、β受体阻滞药和钙拮抗药相当的抗心绞痛作用。临床试验显示尼可地尔可预防稳定型心绞痛患者心绞痛发作及改善运动耐力。IONA和JCAD研究显示稳定型心绞痛患者长期服用尼可地尔可显著改善预后，减少主要冠状动脉事件或心血管死亡。尼可地尔耐受性好，无耐药性，不良反应轻微，如头痛、恶心、脸红和头晕。有报告尼可地尔可引起口腔、肛门及胃肠道溃疡。故尼可地尔是耐受良好的抗心绞痛新药，有血管扩张和心脏保护作用。其临床作用与当前的抗心绞痛药物不同，当其他药物控制心绞痛不满意时可加用尼可地尔。尼可地尔具有化学结构简单，合成制备容易等特点。目前常用非原研的合成路线如下：路线1：本路线由赵桂森等开发，此方法和原研的合成方法基本类似，仅局部做了改进或者在合成工艺，具体条件等做了优化。化合物2需要在发烟硝酸存在下，通过氨基乙醇(化合物1)反应制得，需要的条件剧烈，而且反应过程中释放出二氧化氮等有毒气体；另外一个原料，即化合物3可以采购得到，但从成本上考虑，以自制为妥。不管外购还是自制，合成化合物3也用到氯化亚砜，或者三氯化磷等剧毒试剂，以上对操作人员和设备都有非常不利的影响；最终产品用乙醚和乙醇体系结晶，由于乙醚沸点很低，并且有强烈的麻醉作用，因此非常不安全，在工业生产中带来很大隐患。本路线的报道总收率42.7％。同一份报道里，也以酯基，酰肼等基团替代酰氯基团，进行胺化反应，但这种替代仅作为技术研究，从成本等考虑，不具备工业化的意义。专利CN103370301指出，已经有相当比例的文献，采用以下通式进行合成研究，其中X主要为离去基团如Cl，I，磺酸酯等，Y为H，Ag，季铵正离子等，YNO3作为硝酸酯部分的供体。本路线避免了使用氯化亚砜，三氯化磷或者发烟硝酸等毒性较大的试剂，但在反应过程中，X容易发生消除反应，产生烯烃副产物，降低了收率，同时也带来了分离的困难。路线2：此路线尽管避免了发烟硝酸等高毒害试剂的使用，但由于化合物4的合成成本很高，同时消除反应生成的副产物较明显，造成总收率不高；最终产品后处理会产生大量的含酸废水，不符合环保要求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺简单，操作方便，收率高，成本低，更加环保并且便于工业化的尼可地尔制备方法。本专利技术所提供的路线以3-吡啶甲醛为起始原料，具有方便易得，价格便宜等特点。在催化剂作用下，3-吡啶甲醛和氨基乙醇缩合形成3-吡啶噁唑烷，即化合物7。本反应避免了使用污染严重的发烟硝酸等，也没有使用酰氯，氯化亚砜等强酸性，剧毒化合物，因此对设备要求不高，操作简单方便。得到的中间体7再和亚硝酸酯反应，在氧气气氛作用下，直接得到尼可地尔。这个路线中避免使用高酸度化合物，对设备友好，操作安全，收率高，环保压力小摩尔转化率高，更适合工业化的一条绿色的合成工艺路线：根据本专利技术的一个方面，提供一种尼可地尔制备方法，其包括以下步骤：步骤一：3-吡啶噁唑烷的合成：搅拌下，在3-吡啶甲醛的醇溶液中，加入氨基乙醇和固体溴代试剂，室温下搅拌至3-吡啶甲醛消耗完；用硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗品经柱层析，粗品经柱层析或者重结晶得到纯度90％以上的3-吡啶噁唑烷，直接用于下步反应。步骤二：尼可地尔的合成：将3-吡啶噁唑烷在溶剂中溶解，然后加入亚硝酸酯，加热，并通入含氧气气体，搅拌至3-吡啶噁唑烷消耗完毕；用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品用30％的乙酸乙酯的正己烷溶液加入溶清，降温至10度，析出固体，过滤，得到尼可地尔。其中，优选的技术方案如下：步骤一中所述溶剂可以是甲醇，乙醇，异丁醇，异丙醇，丁醇，丙醇或它们的混合物，以甲醇为最佳；溶剂选择范围宽，都是便宜易得的常规工业溶剂；在0摄氏度到40摄氏度，反应都可以正常进行，不需要额外热源，因此，在一年四季都可以在室温下进行生产。步骤一中所述的固体溴代试剂是四丁基三溴化铵。步骤二中所述溶剂为二氧六环、四氢呋喃、甲苯或它们的混合物，特别优选为二氧六环。步骤二中所述其亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯，亚硝酸异戊酯或他们的混合物，特别优选为亚硝酸叔丁酯。步骤二中所述含氧气气体为空气，医用氧气，氧气；其中优选的为空气。需要的氧气源基本零成本。步骤二中所述反应温度为室温到100摄氏度，特别优选为室温到50摄氏度。步骤二中所述反应时间为3到13小时，优选为4到8小时。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：1.本专利技术的技术方案不再使用硝酸、醋酸或者氯化亚砜、三氯化磷等强酸试剂，从而避免了对人员的伤害和对设备的腐蚀。只需要把原料在溴代试剂存在下，室温搅拌，就可以得到中间体3-吡啶噁唑烷，因此工艺过程简单，设备要求简单，易于操作，成本低，便于工业化生产。本步反应机理是3-吡啶甲醛上的羰基和氨基乙醇上的氨基首先缩合，形成席夫碱中间态，而氨基乙醇上的羟基被溴代试剂上的溴取代形成一个烷基溴，这个烷基溴再和席夫碱上碳氮双键反应，进攻上面的烯碳，从而关环形成3-吡啶噁唑烷。本技术方案采用固体溴代试剂而不使用溴水或液溴，避免了溴的挥发对人体，设备和环境的伤害。2.在3-吡啶噁唑烷形成硝酸酯的反应中，避免使用传统的硝化条件，例如硝酸或发烟硝酸，硝酸银等试剂(即目前已知技术方案常采用的硝化试剂)，而是采用亚硝酸酯类化合物；不仅成本低，易于操作，方便回收，而且降低污染和废气，废水的排放。3.在在3-吡啶噁唑烷形成硝酸酯的反应中，氧化剂优选空气中的氧，即直接通入空气就可以完成氧化反应，因此成本低廉，排放，无污染。4.整个生产过程，不需要特殊的设备，也不需要高温，高压，低温或者反复升降温等操作，只需要常温搅拌，或略微升温搅拌就可以进行；因此操作简单，易于工业化。附图说明图1：本专利技术方案的反应方程式具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1：3-吡啶甲醛(10.7克,0.1摩尔)、吡啶(16本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种尼可地尔的制备方法，其特在于包括以下步骤：/n步骤一，3-吡啶噁唑烷的合成：搅拌下，在3-吡啶甲醛的醇溶液中，加入氨基乙醇和固体溴代试剂，室温下搅拌至3-吡啶甲醛消耗完；用硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗品经柱层析或者重结晶得到纯度90％以上的3-吡啶噁唑烷，直接用于下步反应；/n步骤二，尼可地尔的合成：将3-吡啶噁唑烷在溶剂中溶解，然后加入亚硝酸酯，加热，并通入含氧气气体，搅拌至3-吡啶噁唑烷消耗完毕；用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品用30％的乙酸乙酯的正己烷溶液加入至溶清，降温至10度，析出固体，过滤，得到尼可地尔。/n

【技术特征摘要】
1.一种尼可地尔的制备方法，其特在于包括以下步骤：
步骤一，3-吡啶噁唑烷的合成：搅拌下，在3-吡啶甲醛的醇溶液中，加入氨基乙醇和固体溴代试剂，室温下搅拌至3-吡啶甲醛消耗完；用硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗品经柱层析或者重结晶得到纯度90％以上的3-吡啶噁唑烷，直接用于下步反应；
步骤二，尼可地尔的合成：将3-吡啶噁唑烷在溶剂中溶解，然后加入亚硝酸酯，加热，并通入含氧气气体，搅拌至3-吡啶噁唑烷消耗完毕；用饱和硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品用30％的乙酸乙酯的正己烷溶液加入至溶清，降温至10度，析出固体，过滤，得到尼可地尔。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以3-吡啶甲醛和氨基乙醇为起始原料，在固体溴代试剂存在下，通过缩合形成3-吡啶噁唑烷中间体，然后在氧气气氛下，和亚硝酸酯直接反应生成尼可地尔。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏旭，吴茂江，左理，
申请(专利权)人：张家港九力新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32