含有尼可地尔的组合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术特别涉及含有尼可地尔的组合物的制造方法，由此方法得到的组合物，通过直接压片得到的片剂及其作为药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术特别涉及含有尼可地尔的组合物、其制备方法、含有此种组合物的片剂及其作为药物的应用。按照本专利技术的第一方面，它更具体涉及含有尼可地尔的组合物，该组合物的优点是使得在工业上以更简单的方法制造含有尼可地尔片剂。当前在工业上使用的制造尼可地尔(DCI)片剂(Ikorel_)的方法在制造片剂的步骤之前要通过造粒的步骤。在专利EP 0230932 B1中叙述了包括造粒的方法。在此专利中，实施例1、2、4、5和6叙述了使用造粒步骤的方法。一般说来，显示出使用造粒的步骤能够得到比不使用该步骤更好的稳定性(表1～7，实施例3、7、8)。因此，对于工业上的产品都使用通过造粒的方法。工业的赋形剂通常能够得到适合于直接压片的组合物。一般说来，这样的赋形剂呈颗粒状，在工业上被称为“用于直接压片的”。不幸的是，由于活性成分固有的稳定性的问题，至今不能提供出用于直接压片而得到对时间足够稳定的片剂的配方。专利EP 0230932 B1的实施例3叙述了一种方法，其中在第一步将活性成分与硬脂酸混合，然后将混合物微粉化。但是，所得到的组合物的稳定性还是不足的(表3，笫5页在40℃和0％的残余湿度下3个月之后为97.3％)。作为比较，实施例2(99.4％)具有最接近工业组合物的稳定性。在EP 0230932 B1的第2页，第32～36行中，叙述了对片剂稳定性问题适用的解决办法，该方法可通过将尼可地尔与饱和脂族酸或脂肪醇混合而实现。但是，如在前面所讨论的对稳定性测量结果所显示出的，此解决办法并没有使人充分满意。面对着各种期待，一直在寻求能够得到用于直接压片的组合物，这种组合物要具有与作为商品组合物的通过造粒步骤所得到的最好组合物相当的稳定性。这种用于直接压片的组合物含有活性成分(尼可地尔)和未粉化的高级饱和脂族酸或高级饱和脂肪醇。可以接受的高级饱和脂族酸或高级饱和脂肪醇在环境温度下，即在20～25℃的温度下应该是固体。这些高级饱和脂族酸或脂肪醇在接近40℃，优选在接近50℃时优选还是固体。特别优选的饱和脂族酸可选自棕榈酸和硬脂酸。特别优选的饱和脂肪醇可选自十六烷醇和十八烷醇，优选是十六烷-1-醇和十八烷-1-醇。按照本专利技术的组合物有利地含有(i)尼可地尔和(ii)选自高级饱和脂族酸及其盐和/或饱和高级醇，在环境温度下是固体的润滑剂，其中该润滑剂没有微粉化。优选的润滑剂是硬脂酸。按照本专利技术的组合物还可以含有崩解剂和稀释剂。优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠(sodium croscarmellose)。优选的稀释剂是甘露糖醇。按照本专利技术的组合物有利地含有10wt％的尼可地尔和在环境温度下是固体的未微粉化的润滑剂。按照本专利技术的组合物优选含有8wt％的未微粉化的硬脂酸。按照本专利技术的组合物有利地含有崩解剂，优选是5％的交联羧甲纤维素钠。按照本专利技术的组合物有利地含有稀释剂，优选是甘露糖醇，特别是含有76wt％。按照本专利技术的第二方面，它涉及按照其第一方面的组合物的制造方法。具体说来，按照本专利技术第二方面，该制造方法包括第一步，在此步骤中，将30重量份的尼可地尔、15重量份的交联羧甲纤维素钠、35重量份的甘露糖醇和3重量份的玉米淀粉混合，形成第一预混合物。第一预混合物优选被标定(calibré)。按照本专利技术的方法还可以包括第二步，在此步骤中，将标定过的第一预混合物与193重量份的甘露糖醇混合，形成第二预混合物。按照本专利技术的方法还可以包括第三步，在此步骤中，将第二预混合物与24重量份的未微粉化硬脂酸混合。按照其第三方面，本专利技术涉及通过按照其第二方面的方法得到的，用于直接压片的组合物。按照其第四方面，本专利技术涉及含有尼可地尔片剂的制造方法，该方法包括第一步(i)，其中将按照其第三方面用于直接压片的组合物放置在模型的模槽中，还包括第二步(ii)，其中朝向模槽(contrel’empreinte)施压模型的对模槽(contre-empriente du moule)，使得用于直接压片的组合物被约束在模型的体积V1的模腔(enceinte)内，还包括一个第三步(iii)，其中通过加压使模型的体积V1减小到小于体积V1的体积V0，直至得到片剂。按照其第四方面的方法，有利地包括第四步(iv)，在此步骤中，将模槽和对模槽分开，从模腔中取出片剂。按照本专利技术的第五方面，它涉及按照其第四方面得到的片剂。按照本专利技术的第六方面，它涉及按照第五方面的片剂可接受的包装，特别是泡沫包装或小瓶。通过下面的实施例更具体说明本专利技术的优点。按照先有技术含有尼可地尔的可接受组合物可如下来制备1)工业组合物表1 2)先有技术的制造方法(工业方法)步骤1制备Ikorel的中性颗粒(下面表2)表2 步骤2制造Ikorel片剂表3 按照本专利技术的含有尼可地尔的可接受组合物可如下来制备1)按照本专利技术的组合物表4 2)按照本专利技术的制造方法表5 商品组合物和按照本专利技术的组合物稳定性比较，此时组合物呈散装和储存在小袋中的片剂形状1)商品组合物表6 2)按照本专利技术的组合物表7 讨论通过按照本专利技术的方法得到的散装片剂比商品组合物更稳定。含水量是稳定性的重要指标，对于通过本专利技术方法得到的产品批次，含水量系统地变小。对于按照本专利技术方法的片剂，随时间变化的尼可地尔含量也比商品片剂更稳定。注意到，在t＝0时，按照本专利技术的片剂，其杂质含量要高于商品片剂。然而，对于按照本专利技术的片剂，其杂质含量随时间增加得更慢。比如在第5个月，对于商品片剂得到了超出标准的杂质含量，在按照本专利技术的情况下就并非如此。最后，在两种情况下溶解值都是稳定的。在40℃，75％的HR下，在泡沫包装中的片剂储存到6个月时， 片剂的稳定性随储存条件变化的比较表14 通过当前的工业方法得到批次20、21和22CMP。而LOP107 CD是如上所述按照本专利技术的方法得到的批次。附图说明图1～图3是尼可地尔含量随时间变化的图，分别是对于在25℃，60％的RH、30℃，65％的RH和40℃，75％的RH的条件下保存在泡沫包装中的片剂的数据；最后一组数据相当于表14中的数据。图4～图6是杂质含量随时间变化的图，分别是对于在25℃，60％的RH、30℃，65％的RH和40℃，75％的RH的条件下保存在泡沫包装中的片剂的数据；最后一组数据相当于表14中的数据。讨论无论是在25℃，60％的RH还是在30℃，65％的RH，在t＝6个月时，通过按照本专利技术的方法得到的批次的活性成分含量都与由当前的方法得到的批次所测定的数据相当。对于杂质含量也是如此。而在40℃，75％的RH时，当t＝6个月时，通过按照本专利技术的方法得到的批次的活性成分含量要优于或相当于由当前的方法得到的批次所测定的数据。对于杂质含量也多如此。结论按照直接压片的方法制造的并储存在小袋中的散装片剂，与商品组合物相比是更为稳定的。由此进一步的研究显示出，按照本专利技术的片剂，其质量明显要比按照当前的方法得到的片剂稳定得多。必须想到，在此所考虑的稳定性的条件对于此产品是苛刻的条件，对于该产品推荐最起码的保存条件(温度低于25℃)。权利要求1.组合物，其含有(i)尼可地尔和(ii)选自在环境温度下是固体的高级饱和脂族酸及其盐和/或饱和高级醇的润滑剂，其特征在于，该润滑剂是没有被微粉化的。2.按照权利要求1的组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其含有（ｉ）尼可地尔和（ｉｉ）选自在环境温度下是固体的高级饱和脂族酸及其盐和／或饱和高级醇的润滑剂，其特征在于，该润滑剂是没有被微粉化的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M诺森特，T邦霍默，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[]