苯基-2-羟基-乙酰氨基-2-甲基-苯基化合物制造技术

本发明专利技术提供苯基‑2‑羟基‑乙酰氨基‑2‑甲基‑苯基化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗生理疾病如癌症的方法。

Phenyl-2-hydroxy-acetamino-2-methyl-phenyl compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯基-2-羟基-乙酰氨基-2-甲基-苯基化合物本专利技术涉及新型苯基-2-羟基-乙酰氨基-2-甲基-苯基化合物，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物用于治疗生理疾病的方法，以及用于合成化合物的中间体和方法。本专利技术属于癌症治疗以及包括蛋白激酶R(PKR)样内质网激酶(PERK)的其它疾病和病症在内的治疗的领域。PERK，一种在未折叠蛋白质反应(UPR)中涉及的eIF2激酶，其调节蛋白质合成，协助细胞减轻内质网应激的影响，并与肿瘤发生和癌细胞存活有关。肿瘤细胞在敌对的微环境中茁壮成长，所述微环境主要是由于养分和氧气的限制、代谢的高需求和氧化应激引起的。已知这些应激会破坏内质网(ER)的蛋白质折叠能力，从而引发被称为未折叠蛋白质反应(UPR)的细胞修复反应。ER应激有助于增强癌细胞的致癌潜力、肿瘤转移、肿瘤耐药性以及癌细胞避免有效免疫反应的能力。UPR有三种主要的ER跨膜感受器：1)肌醇需求酶(IRE1α/IRE1β，分别由ERN1和ERN2编码)；2)PKR样ER激酶(PERK，也被称为PEK，由EIF2AK3编码)；和3)活性转录因子6α(由ATF6编码)。通过结合ER腔的伴侣蛋白GRP78或BiP(由HSPA5编码)来相似地调节三个感受器中的每一个。当ER的蛋白质折叠需求超出能力时，减少的BiP结合会导致这些ER感受器蛋白质激活，从而诱导协调的信号通路以增加ER的折叠能力并减轻潜在的应激。有效的反应导致细胞适应和存活，而不可逆的ER应激触发细胞死亡和凋亡。PERK是一种I型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，且为激酶家族的一个成员，其磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2-α)并调节翻译起始。其它家族成员包括HRI(EIF2AK1)，PKR(EIF2AK2)和GCN2(EIF2AK4)。每个eIF2激酶均响应不同的细胞应激信号，以调节一般翻译和基因特异性翻译控制。eIF2的磷酸化导致一般翻译的启动减少，这是由于eIF2B交换因子活性的降低，从而减少了进入ER的蛋白质数量(且由此减少了蛋白质折叠负担)和对ATP的翻译需求。eIF2的磷酸化还以基因特异性方式增加了某些mRNA的翻译，包括转录因子ATF4。ATF4转录靶标包括许多与细胞适应和存活有关的基因，包括与蛋白质折叠、营养吸收、氨基酸代谢、氧化还原稳态及自噬(4)有关的几个基因。预期对UPR的PERK臂的选择性抑制深刻影响肿瘤细胞的生长和存活。因此，据信抑制PERK的化合物可用于治疗癌症。在目前的医学治疗状态下，即使在早期发现胰腺癌，胰腺癌患者的预后也往往很差。因此，对治疗胰腺癌的新的有效疗法的需求依然十分迫切。本专利技术的化合物是PERK的抑制剂，并且据信可用于治疗癌症，特别是胰腺癌。WO2015/136463公开了一些具有PERK抑制活性的吡咯烷酮衍生物，并进一步公开了化合物，其用于治疗癌症和与活化的未折叠蛋白反应有关的疾病，包括胰腺癌。因此，本专利技术提供了式I的化合物：其中R选自：X为CH或N；R1为氢或氟；且R2为C1至C3烷基；或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供式Ia的化合物：其中R选自：X为CH或N；R1为氢或氟；且R2为C1至C3烷基；或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供式I或Ia的化合物：其中R为另外，本专利技术提供式I或Ia的化合物：其中X为CH或N；R1为氢或氟；且R2是甲基或异丙基；或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供式I或Ia的化合物：其中R为或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供了化合物3-氨基-6-[4-[[((2R)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-乙酰基]氨基]-2-甲基-苯基]-N-甲基-吡嗪-2-甲酰胺，其可用下式表示：或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供了化合物2-氨基-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-乙酰基]氨基]-2-甲基-苯基]-N-异丙基-吡啶-3-甲酰胺，其可用下式表示：或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供了化合物(2R)-N-[4-(4-氨基-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯基]-2-(3-氟苯基)-2-羟基-乙酰胺，其可用下式表示：或其药学上可接受的盐。本专利技术提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I或Ia的化合物，或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了一种在需要这种治疗的患者中抑制PERK活性并产生抗肿瘤活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I或Ia的化合物，或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式I或Ia的化合物，或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术提供了式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途，特别是用于胰腺癌的治疗。此外，本专利技术提供了用于治疗胰腺癌的式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供了本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，所述组合物还包含一种或多种其它治疗剂。本专利技术进一步提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术还包括用于合成式I和Ia的化合物的新的中间体和方法。如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或疾病的进展或严重程度。如本文所用，术语“有效量”指本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，在对患者进行单剂量或多剂量给药后，其在诊断或治疗的患者中提供所需的效果。本领域技术人员可以通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定有效量。在确定患者的有效量时，要考虑许多因素，包括但不限于：患者的种类；患者的体型、年龄和总体健康状况；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的程度或受累程度或严重程度；个体患者的反应；施用的特定化合物；给药方式；给药制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其它相关情况。本专利技术的化合物通常在宽的剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.1至约50mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能都超过足够量，而在其它情况下，还可采用较大剂量并具有可接受的副作用，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本专利技术的范围。应当理解，实际给药的化合物的量将由医生根据相关情况来决定，包括要治疗的病症、选择的给药途径、实际给药的化合物、患者的年龄、体重、反应以及患者症状的严重程度。本专利技术的化合物优选配制成药物组合物，其通过使所述化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170418 EP 17382207.31.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R选自



X为CH或N；
R1为氢或氟；且
R2为C1至C3烷基。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：



其中
R选自



X为CH或N；
R1为氢或氟；且
R2为C1至C3烷基。


3.权利要求1或2的化合物或盐，其中R为





4.权利要求1或2的化合物或盐，其中
X为CH或N；
R1为氢或氟；且
R2为甲基或异丙基。


5.权利要求1或2的化合物或盐，其中R为





6.权利要求1或2的化合物化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为3-氨基-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-乙酰基]氨基]-2-甲基-苯基]-N-甲基-吡嗪-2-甲酰胺，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：MM西富恩特斯加西亚，MC加西亚帕雷德斯，
申请(专利权)人：礼来公司，
类型：发明
国别省市：美国;US