具有抗肿瘤转移的小分子化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一类具有抗肿瘤转移的小分子化合物及其制备方法，该小分子化合物主要通过四步反应合成得到，首先采用2

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤转移的小分子化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一类具有抗肿瘤转移的小分子化合物及其制备方法。
技术背景
[0002]肿瘤是当今世界危及人类健康的一种最常见、最严重的疾病，其发病率仅次于心血管疾病。恶性肿瘤除在原发部位浸润生长、累及相邻器官外，还可通过淋巴管、血管等方式扩散到身体其他部位，这个过程称为肿瘤转移。近年来，恶性肿瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趋势，由于恶性肿瘤易发生转移，给临床用药、手术治疗等都带来极大困难，以致超过90％的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移，给人类社会和家庭带来了沉重的经济负担和健康压力。另一方面，肿瘤转移的发生可以在原发肿瘤还很小的“早期”状态，越来越多的证据显示，在原发肿瘤尚处于微小的状态，已经可以发生肿瘤细胞的远处播散，因此，阻止肿瘤转移成为了恶性肿瘤治疗的关键点。
[0003]纵观抗肿瘤药物，未来抗肿瘤药物的研发方向应该是既保证对肿瘤的杀伤性，又能通过特异性靶向而降低对正常细胞的影响。按照这样的策略来研发新型抗肿瘤药物，对恶性肿瘤治疗技术的发展具有重要意义。
[0004]目前，人类虽然已经研发出众多杀伤肿瘤细胞的药物，FDA已了批准超过200余款抗癌药物，主要以药物的细胞毒性作为抗肿瘤作用的基础和主要途径，但临床仍缺少确能达到高效低毒目标的药物，缺乏靶向性，导致其在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了正常细胞，毒副作用很大，其中能抑制肿瘤转移的更少，且不能有效抑制肿瘤细胞转移，纵观抗肿瘤药物，临床上，如药物的细胞毒性在化疗中发挥了重要的作用，虽然常见肿瘤原发病灶有所减轻，但出现多处转移灶，最终致病情恶化。因此，对于现代肿瘤治疗来说，开发一种能够抑制肿瘤细胞转移的化合物对抗肿瘤药物的发展具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0005]针对上述现有的技术问题，本专利技术提供了一类具有抗肿瘤转移的小分子化合物及其制备方法，该小分子化合物主要通过四步反应合成得到，首先采用2
‑
氯苯甲酸乙酯与格式试剂发生亲核加成得到中间产物，然后与1
‑
氟
‑4‑
硝基苯在碱性条件下反应，进一步发生还原胺反应，最后与烟酰氯盐酸盐缩合得到终产物；
[0006]所述具有抗肿瘤转移的小分子化合物的通式如式(I)所示；
[0007][0008]式中R1为C
1～3
直链烷烃基、C
3～5
支链烷烃基、C
5～8
直链烷烃基、环丙基烷烃基、C
5～6
环烷基、1
‑
萘基、苯基、联苯、苄基、甲氧基苯基、烯丙基、C
2～3
炔烃基或C
3～6
环烷烃基。
[0009]所述的具有抗肿瘤转移的小分子化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]1)在
‑
70℃下，将2
‑
氯苯甲酸乙酯和格式试剂在干燥的有机溶剂进行混合，然后升至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经后处理得到化合物S1；
[0011]2)在
‑
10～0℃下，将化合物S1和NaH溶解在干燥的有机溶剂中，将体系温度升至20～30℃反应一段时间，然后加入1
‑
氟
‑4‑
硝基苯继续反应，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S2；
[0012]3)将化合物S2和NiCl溶解在干燥的有机溶剂中，在
‑
10～0℃下将NaBH4分批加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S3；
[0013]4)将化合物S3和缚酸剂溶解在干燥的有机溶剂中，在0～5℃下将烟酰氯盐酸盐加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物(I)。
[0014]所述步骤1)中格式试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁、异丙基溴化镁、环丙基溴化镁、环己基溴化镁、环戊基溴化镁、3
‑
丁烯溴化镁、仲丁基溴化镁、戊基溴化镁、己基溴化镁、3
‑
戊烷溴化镁、正庚基溴化镁、辛基溴化镁、1
‑
萘基溴化镁、甲氧基苯基溴化镁、苯基溴化镁、联苯溴化镁、苄基溴化镁、烯丙基溴化镁、乙炔基溴化镁、1
‑
丙炔溴化镁中的一种。
[0015]所述步骤1)中2
‑
氯苯甲酸乙酯与格式试剂的投料摩尔比为1:1～5；
[0016]所述步骤2)中化合物S1、NaH、1
‑
氟
‑4‑
硝基苯的投料摩尔比为1:0.5～5:0.1～5；
[0017]所述步骤3)中化合物S2、NiCl、NaBH4的投料摩尔比为1:0.5～3:2～6；
[0018]所述步骤4)中缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠中的一种；
[0019]所述步骤1)～4)中有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的一种；
[0020]所述的后处理步骤为：向淬灭后的反应体系中加入乙酸乙酯，充分摇匀，静置分层，水相进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，经正相硅胶柱层析纯化，浓缩、干燥。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0022](1)本专利技术制备的小分子化合物可抑制乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231从足底至腘窝淋巴
结转移，相比空白组乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231高达78％的转移率，本专利技术的小分子化合物使得小鼠的MDA
‑
MB
‑
231乳腺癌细胞转移率下降至50％，具有显著的抑制肿瘤细胞转移的作用；
[0023](2)本专利技术的小分子化合物浓度为100μM时，对胃癌细胞MGC803产生的细胞毒性高于乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231，对肺癌细胞H1299的IC
10
、IC
20
、IC
30
、IC
50
分别为9.521μM、23.413μM、42.579μM、101.2μM，具有很好的抑制癌细胞生长效果；
[0024](3)本专利技术的小分子化合物工作液浓度为50μM时，24h内对乳腺癌细胞MDA
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤转移的小分子化合物，其特征在于，所述化合物的通式如式(I)所示；式中R1为C
1～3
直链烷烃基、C
3～5
支链烷烃基、C
5～8
直链烷烃基、环丙基烷烃基、C
5～6
环烷基、1
‑
萘基、苯基、联苯、苄基、甲氧基苯基、烯丙基、C
2～3
炔烃基或C
3～6
环烷烃基。2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤转移的小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在
‑
70℃下，将2
‑
氯苯甲酸乙酯和格式试剂在干燥的有机溶剂进行混合，然后升至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经后处理得到化合物S1；2)在
‑
10～0℃下，将化合物S1和NaH溶解在干燥的有机溶剂中，将体系温度升至20～30℃反应一段时间，然后加入1
‑
氟
‑4‑
硝基苯继续反应，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S2；3)将化合物S2和NiCl溶解在干燥的有机溶剂中，在
‑
10～0℃下将NaBH4分批加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S3；4)将化合物S3和缚酸剂溶解在干燥的有机溶剂中，在0～5℃下将烟酰氯盐酸盐加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物(I)。3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤转移的小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中格式试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱朝南，李长志，陈金东，周红娟，黄婕，
申请(专利权)人：广州市朝利良生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：