一类抗肿瘤转移药物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一类抗肿瘤转移药物及应用，该抗肿瘤转移药物组成包含活性成分和药用辅料，两者质量比为0.01～0.2:1；其中活性成分经四步反应合成得到，首先2

【技术实现步骤摘要】
一类抗肿瘤转移药物及应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一类抗肿瘤转移药物及应用。
技术背景
[0002]肿瘤是当今世界危及人类健康的一种最常见、最严重的疾病，其发病率仅次于心血管疾病。恶性肿瘤除在原发部位浸润生长、累及相邻器官外，还可通过淋巴管、血管等方式扩散到身体其他部位，这个过程称为肿瘤转移。近年来，恶性肿瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趋势，由于恶性肿瘤易发生转移，给临床用药、手术治疗等都带来极大困难，以致超过90％的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移，给人类社会和家庭带来了沉重的经济负担和健康压力。另一方面，肿瘤转移的发生可以在原发肿瘤还很小的“早期”状态，越来越多的证据显示，在原发肿瘤尚处于微小的状态，已经可以发生肿瘤细胞的远处播散，因此，阻止肿瘤转移成为了恶性肿瘤治疗的关键点。
[0003]目前，人类虽然已经研发出众多杀伤肿瘤细胞的药物，FDA已了批准超过200余款抗癌药物，主要以药物的细胞毒性作为抗肿瘤作用的基础和主要途径，但临床仍缺少确能达到高效低毒目标的药物，缺乏靶向性，导致其在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了正常细胞，毒副作用很大，其中能抑制肿瘤转移的更少，且不能有效抑制肿瘤细胞转移，纵观抗肿瘤药物，临床上，如药物的细胞毒性在化疗中发挥了重要的作用，虽然常见肿瘤原发病灶有所减轻，但出现多处转移灶，最终致病情恶化。
[0004]纵观抗肿瘤药物，未来抗肿瘤药物的研发方向应该是既保证对肿瘤的杀伤性，又能通过特异性靶向而降低对正常细胞的影响，按照这样的策略来研发新型抗肿瘤药物，因此，对于现代肿瘤治疗来说，开发一种具有抗肿瘤转移药物制剂的制备则具有十分重要的意义，特别是对恶性肿瘤治疗技术的发展具有重要意义。

技术实现思路

[0005]针对上述现有的技术问题，本专利技术提供了一类抗肿瘤转移药物及应用，该抗肿瘤转移药物组成包含活性成分和药用辅料；其中活性成分经四步反应合成得到，首先2
‑
氯苯甲酸乙酯与格式试剂发生亲核加成得到中间产物，然后与1
‑
氟
‑4‑
硝基苯在碱性条件下反应，进一步发生还原胺反应，最后与烟酰氯盐酸盐缩合得到终产物，本专利技术的活性成分与填充剂、糖类、崩解剂、润滑剂、润湿剂和pH调节剂等药用辅料制备得到的药物制剂具有显著的抑制癌细胞生长、侵袭以及转移作用；
[0006]所述抗肿瘤转移药物由活性成分和药用辅料组成；
[0007]活性成分和药用辅料的质量比为0.01～0.2:1；
[0008]所述的活性成分通式如式(I)所示；
[0009][0010]式中R1为C
1～3
直链烷烃基、C
3～5
支链烷烃基、C
5～8
直链烷烃基、环丙基烷烃基、C
5～6
环烷基、1
‑
萘基、苯基、联苯、苄基、甲氧基苯基、烯丙基、C
2～3
炔烃基或C
3～6
环烷烃基。
[0011]所述活性成分的制备步骤如下：
[0012]1)在
‑
70℃下，将2
‑
氯苯甲酸乙酯和格式试剂在干燥的四氢呋喃中进行混合，然后升至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经后处理得到化合物S1；
[0013]2)在
‑
10～0℃下，将化合物S1和NaH溶解在干燥的四氢呋喃中，将体系温度升至20～30℃反应一段时间，然后加入1
‑
氟
‑4‑
硝基苯继续反应，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S2；
[0014]3)将化合物S2和NiCl溶解在干燥的甲醇中，在
‑
10～0℃下将NaBH4分批加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物S3；
[0015]4)将化合物S3和三乙胺溶解在干燥的二氯甲烷中，在0～5℃下将烟酰氯盐酸盐加入反应体系中，加完之后将反应体系升温至室温反应一段时间，用TLC薄层色谱监测反应终点，反应结束后，向反应体系中加入50mL 0.5M盐酸水溶液淬灭，经后处理得到化合物(I)；
[0016]所述步骤1)中格式试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁、异丙基溴化镁、环丙基溴化镁、环己基溴化镁、环戊基溴化镁、3
‑
丁烯溴化镁、仲丁基溴化镁、戊基溴化镁、己基溴化镁、3
‑
戊烷溴化镁、正庚基溴化镁、辛基溴化镁、1
‑
萘基溴化镁、甲氧基苯基溴化镁、苯基溴化镁、联苯溴化镁、苄基溴化镁、烯丙基溴化镁、乙炔基溴化镁、1
‑
丙炔溴化镁中的一种。
[0017]所述的后处理步骤为：向淬灭后的反应体系中加入乙酸乙酯，充分摇匀，静置分层，水相进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，经正相硅胶柱层析纯化，浓缩、干燥。
[0018]按质量百分数计，所述一类抗肿瘤转移药物中的药用辅料包含填充剂、糖类、崩解剂、润滑剂、分散剂、润湿剂和pH调节剂；
[0019]所述的填充剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、苯乙烯—乙烯吡啶共聚物、丙烯酸树脂、交联聚丙烯酸树脂、交联聚维酮、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚乳酸、聚氨基酸、聚羧乙酸、聚乙二醇、聚醚、离子交换树脂中的一种或组合。
[0020]所述的糖类为乳糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、淀粉糖、赤藓糖醇、木糖醇、果糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、低聚异麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低聚果糖、低聚麦芽糖、低聚木糖、低聚葡甘糖、低聚乳糖、低聚蔗果糖、异构乳糖、蔗糖低聚糖、
纤维低聚糖、半乳甘露聚糖、阿拉伯糖、木糖、普鲁兰多糖、卡拉胶、褐藻胶、黄原胶、结冷胶、琼胶、琼脂糖、西黄蓍胶中的一种或组合。
[0021]所述的崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、直链淀粉、支链淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、环糊精及其衍生物中的一种或组合。
[0022]所述的润滑剂为滑石粉、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、活性炭、活性白土、氧化铝、氯化钠、二氧化钛、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或组合。
[0023]所述药用辅料中的润湿剂包括蒸馏水、乙醇中的一种或组合；
[0024]所述的pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种。
[0025]所述抗肿瘤转移药物的制备方法如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类抗肿瘤转移药物，其特征在于，所述药物组成为活性成分和药用辅料；所述活性成分和药用辅料质量比为0.01～0.2:1；所述药用辅料包括填充剂、糖类、崩解剂、润滑剂、润湿剂和pH调节剂中的一种或多种；所述的活性成分如式(I)所示：式中R1为C
1～3
直链烷烃基、C
3～5
支链烷烃基、C
5～8
直链烷烃基、环丙基烷烃基、C
5～6
环烷基、1
‑
萘基、苯基、联苯、苄基、甲氧基苯基、烯丙基、C
2～3
炔烃基或C
3～6
环烷烃基。2.根据权利要求1所述的一类抗肿瘤转移药物，其特征在于，所述的填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、苯乙烯—乙烯吡啶共聚物、丙烯酸树脂、交联聚丙烯酸树脂、交联聚维酮、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯共聚物、聚乳酸、聚氨基酸、聚羧乙酸、聚乙二醇、聚醚、离子交换树脂中的一种或组合。3.根据权利要求1所述的一类抗肿瘤转移药物，其特征在于，所述的糖类选自乳糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、淀粉糖、赤藓糖醇、木糖醇、果糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、低聚异麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低聚果糖、低聚麦芽糖、低聚木糖、低聚葡甘糖、低聚乳糖、低聚蔗果糖、异构乳糖、蔗糖低聚糖、纤维低聚糖、半乳甘露聚糖、阿拉伯糖、木糖、普鲁兰多糖、卡拉胶、褐藻胶、黄原胶、结冷胶、琼胶、琼脂糖、西黄蓍胶中的一种或组合。4.根据权利要求1所述的一类抗肿瘤转移药...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱朝南，李长志，陈金东，周红娟，刘倚秀，
申请(专利权)人：广州市朝利良生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：