用于糖尿病及其并发症治疗的联合用药及其药物组合物制造技术

本发明专利技术属于生物技术领域，具体涉及用于糖尿病及其并发症治疗的联合用药及其药物组合物。本发明专利技术公开了组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：SGLT2抑制剂的联合在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，以及含有组分(ⅰ)和组分(ⅱ)的药物组合物。本发明专利技术能够协同降低db/db糖尿病小鼠的血糖，产生了预料不到的协同作用，同时也能带来血脂指标的改善，特别是改善血清中甘油三脂的含量，还能在体重控制、血脂、血压、肝肾保护等方面产生综合效应，从而对糖尿病及其并发症包括心脑血管疾病、肾病和肝脏疾病的预防和/或治疗带来更多获益。

【技术实现步骤摘要】
用于糖尿病及其并发症治疗的联合用药及其药物组合物
本专利技术涉及生物
，具体涉及用于糖尿病及其并发症治疗的联合用药及其药物组合物。
技术介绍
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，目前它困扰着全球相当一部分人群。它主要分为两种类型：(1)Ⅰ型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素；(2)Ⅱ型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。Ⅱ型糖尿病患者的核心问题是胰岛素抵抗，即外周组织如肌肉、肝脏和脂肪组织等对胰岛素刺激的血糖吸收和代谢出现障碍，进而加重胰岛分泌胰岛素的负担，最终导致胰岛功能进行性下降乃至丧失。糖尿病患者中90％为Ⅱ型糖尿病。这种代谢异常疾病的特征是高血糖，并会引起心脑血管疾病、肾病、视网膜病、肝脏疾病、神经系统疾病等多种并发症。Ⅱ型糖尿病的治疗通常包括生活方式管理和药物治疗。除胰岛素外的口服或注射治疗药物按照治疗机制已经有至少8大类，但是现有药物的单药治疗的有效人群和长期疗效都存在局限性。此外，糖尿病患者相比其他人群具有更高的心脑血管、肾脏和肝脏等并发症风险，而现有治疗药物除了控制血糖外对于这些并发症的预防和控制效果各有差异。寻找能够有效预防和/或治疗糖尿病及其并发症的联合用药具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症效果优异的联合用药及其药物组合物。为解决上述技术问题，第一方面，本专利技术提供了组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂的联合在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，所述糖尿病优选为Ⅱ型糖尿病，所述糖尿病并发症包括心脑血管疾病、肾病和肝脏疾病：其中，环A和环B分别为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；X为共价键、O或S；R1为H或烷基；R2为H或烷基；R3为H或烷基；R4、R5分别为H或烷基，或R4和R5一起组成苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；Alk1为C1-6烷撑；Alk2为C1-2烷撑；Ar1为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；Ar2为苯环或吡啶环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。优选的，所述组分(ⅰ)为具有式(Ⅱ)所示结构的化合物及其药用盐，以及它们的异构体：其中，所述药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4的盐，所述碱金属盐包括钾盐和钠盐，其钠盐为西格列他钠，所述碱土金属盐包括钙盐和镁盐；所述异构体包括S构型和R构型。组分(ⅰ)是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发的、拥有完全自主知识产权的小分子化合物，其具有优异的降糖降脂活性，组分(ⅰ)在中国专利CN1257893C中公开并获得保护，该专利全文被引入本专利技术中。组分(ⅱ)钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)是一类新型抗糖尿病药物，其可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。优选的，所述组分(ⅱ)钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂包括Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin或IpragliflozinL-Proline(依格列净或其与L-脯氨酸的复合物)、Luseogliflozin(鲁格列净)、Tofogliflozin(托格列净)和Ertuglifolzin。其中，组分(ⅰ)和组分(ⅱ)的用量为治疗有效量，组分(ⅰ)的用量为1-100mg，优选为12-48mg；组分(ⅱ)的用量为1-500mg，根据具体钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂种类的不同而选择相应的治疗有效量，例如，坎格列净的治疗有效量为50-300mg，达格列净的治疗有效量为2.5-10mg，恩格列净的治疗有效量为5-25mg，依格列净L-脯氨酸的治疗有效量为12.5-50mg，鲁格列净的治疗有效量为1.25-5mg，托格列净的治疗有效量为5-20mg，Ertuglifolzin的治疗有效量为2.5-15mg。另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂：其中，环A和环B分别为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；X为共价键、O或S；R1为H或烷基；R2为H或烷基；R3为H或烷基；R4、R5分别为H或烷基，或R4和R5一起组成苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；Alk1为C1-6烷撑；Alk2为C1-2烷撑；Ar1为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；Ar2为苯环或吡啶环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。优选的，所述组分(ⅰ)为具有式(Ⅱ)所示结构的化合物及其药用盐，以及它们的异构体：其中，所述药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4的盐，所述碱金属盐包括钾盐和钠盐，所述碱土金属盐包括钙盐和镁盐，所述异构体包括S构型和R构型。优选的，所述组分(ⅱ)钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂包括Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin或IpragliflozinL-Proline(依格列净或其与L-脯氨酸的复合物)、Luseogliflozin(鲁格列净)、Tofogliflozin(托格列净)和Ertuglifolzin。其中，组分(ⅰ)和组分(ⅱ)的用量为治疗有效量，组分(ⅰ)的用量为1-100mg，优选为12-48mg；组分(ⅱ)的用量为1-500mg，根据具体钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂种类的不同而选择相应的治疗有效量，例如，坎格列净的治疗有效量为50-300mg，达格列净的治疗有效量为2.5-10mg，恩格列净的治疗有效量为5-25mg，依格列净L-脯氨酸的治疗有效量为12.5-50mg，鲁格列净的治疗有效量为1.25-5mg，托格列净的治疗有效量为5-20mg，Ertuglifolzin的治疗有效量为2.5-15mg。第三方面，本专利技术提供了一种复方药物，其包含前述的药物组合物，以及一种或多种可药用的赋型剂或载体。本专利技术的复方药物可以采用本领域一般方法制备成固体制剂或液体制剂，固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、栓剂等。合适的可药用的赋形剂或载体的种类包括但不限于：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂的联合在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
1.组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂的联合在制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途：



其中，环A和环B分别为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
X为共价键、O或S；
R1为H或烷基；
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
R4、R5分别为H或烷基，或R4和R5一起组成苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
Alk1为C1-6烷撑；
Alk2为C1-2烷撑；
Ar1为苯环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基；
Ar2为苯环或吡啶环，环上无取代基或有一个或多个取代基，取代基为氟、烷基或烷氧基。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组分(ⅰ)为具有式(Ⅱ)所示结构的化合物及其药用盐，以及它们的异构体：





3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4的盐，所述碱金属盐包括钾盐和钠盐，所述碱土金属盐包括钙盐和镁盐；所述异构体包括S构型和R构型。


4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述组分(ⅱ)钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂包括Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin或IpragliflozinL-Proline(依格列净或其与L-脯氨酸的复合物)、Luseogliflozin(鲁格列净)、Tofogliflozin(托格列净)和Ertuglifolzin。


5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，组分(ⅰ)和组分(ⅱ)的用量为治疗有效量，组分(ⅰ)的用量为1-100mg，组分(ⅱ)的用量为1-500mg。


6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病，所述糖尿病并发症包括心脑血管疾病、肾病和肝脏疾病。


7.一种药物组合物，其特征在于，包含组分(ⅰ)：具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其药用盐，以及它们的异构体，与组分(ⅱ)：钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂：...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄圣健，鲁先平，潘德思，廖国强，赵一如，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44