一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种抗肿瘤的联合用药组合物，所述联合用药组合物包含FGFR抑制剂和PD‑1抗体药物。本发明专利技术还提供了所述联合用药组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术联合用药物可以有效治疗癌症，效果明显优于单独的anti‑PD‑1抗体治疗和FGFR抑制剂Erdafitinib治疗单独使用，说明二者在配合使用后具有协同增效的作用，并且可以克服获得性耐药的发生，具有良好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用。
技术介绍
原作为现代肿瘤综合治疗的一种新模式，抗PD-1/PD-L1免疫检查点疗法已逐步成为黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌和前列腺癌等多种晚期实体瘤的新标准治疗方法。尽管以该治疗方法为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗在超过50％的患者中无明显效果，表现为原发性耐药，并且其中部分患者经过免疫治疗后出现肿瘤快速进展，称为“超进展”(hyperprogressionDisease,HPD)。但在另外20％-30％的治疗敏感患者中展现出惊人疗效，它在显著延长了广泛转移的晚期癌症患者的生存期的同时，提高了患者的生活质量。然而随着时间的推移，这部分初始治疗有效的患者可能会产生获得性耐药而导致肿瘤复发。因此更多的研究需要投入到免疫耐受以及肿瘤细胞在治疗中产生的免疫逃逸机制中，进而克服获得性耐药的发生。获得性耐药是指在最初取得临床获益后一段时间发生进展的这部分患者。已有越来越多的临床证据表明，相当一部分免疫治疗初始应答患者最终会在数月或数年后再次出现疾病进展的情况。NicholasLSyn等总结了免疫检查点抑制剂耐药机制的研究现状，提出6种免疫治疗耐药机制的假说：(1)肿瘤免疫识别缺陷，包括肿瘤抗原呈递信号通路异常及肿瘤新抗原谱的耗竭；(2)T细胞活化及杀伤功能异常；(3)免疫抑制性肿瘤微环境及新生血管生成；(4)免疫抑制性检查点的补偿性上调；(5)肿瘤的可塑性及肿瘤细胞的表型异质性；(6)肠道微生物组对肿瘤免疫治疗疗效的影响。Zaretsky等通过对Penbrolizumab(anti-PD-1)治疗前及复发耐药后的黑色素瘤患者肿瘤组织标本进行全外显子测序，发现复发后肿瘤标本分别存在JAK1、JAK2基因失活突变(IFN-γ信号通路失活)及B2M基因失活突变(MHC-Ⅰ功能缺陷)。Anagnostou等通过比较免疫治疗前与治疗后进展的非小细胞肺癌肿瘤组织的肿瘤新抗原谱，发现复发肿瘤丢失了7-8个预测新抗原。Koyama等通过构建抗PD-1耐药的小鼠模型，发现免疫治疗耐药后出现CD8+T淋巴细胞耗竭及抑制性检查点TIM3表达上调。肿瘤耐药作为宿主、肿瘤细胞与免疫微环境共同作用的结果，亦有研究发现其受到肿瘤细胞外环境中一系列趋化因子和相对丰富的免疫细胞亚群的影响，包括髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)及调节性T细胞(Tregs)等。肿瘤免疫编辑作为一个连续动态变化的过程，对免疫治疗获得性耐药的原因及基于免疫治疗疗效的预测性生物标志物均仍有待于进一步的探索。CCND1作为一种细胞周期调控蛋白，其与CDK4或CDK6结合形成的复合体可以抑制Rb蛋白活性，使细胞由G1期间进入S期，从而促进细胞增殖。FGF3、FGF4和FGF19同属于成纤维细胞生长因子家族的成员，可参与多种生物学过程，包括胚胎发育、细胞生长、组织修复。这些基因的多态性变异可能导致细胞异常增殖从而诱导肿瘤发生。CCND1和FGF家族成员同位于染色体11q13，目前多项研究显示染色体11q13区段的扩增可能与免疫治疗预后不良甚至超进展相关。Singavi等通过对接受免疫治疗之前的患者进行二代测序，发现位于染色体11q13的CCND1、FGF3、FGF4、FGF19等的扩增与免疫治疗超进展显著相关。徐瑞华等通过对接受特瑞普利单抗治疗的晚期转移性食管鳞癌患者进行二代测序，发现染色体11q13区段扩增的患者的无进展生存期显著降低，显示CCDN1和FGF家族基因可能是潜在介导免疫治疗耐药的基因。然而原无相关位点扩增的患者在经过免疫治疗后，肿瘤染色体11q13位点基因扩增导致耐药的情况却鲜有报道，对于该部分患者的后续治疗策略也有待明确。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述现有技术的缺点和不足，提供一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用。本专利技术所采用的技术方案如下：一种抗肿瘤的联合用药组合物，包含FGFR抑制剂和PD-1抗体药物。进一步地，所述FGFR抑制剂为Erdafitinib(厄达替尼)。进一步地，所述PD-1抗体药物为Nivolumab(纳武单抗)、Avelumab、Durvalumab(德瓦鲁单抗)、Toripalimab(特瑞普利单抗)、Keytruda(派姆单抗)、Tislelizumab(替雷利珠单抗)、Pembrolizumab(帕母单抗)或Atezolizumab(阿特珠单抗)。进一步地，所述FGFR抑制剂和PD-1抗体药物比例为5:4。进一步地，所述FGFR抑制剂和PD-1抗体药物同时施用。本专利技术还包括所述的联合用药组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步地，所述肿瘤为食管癌、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌或甲状腺肿瘤。更进一步地，所述实体瘤为原发性肝细胞肝癌。本专利技术联合用药物可以有效治疗癌症，效果明显优于单独的anti-PD-1抗体治疗和FGFR抑制剂Erdafitinib治疗单独使用，说明二者在配合使用后具有协同增效的作用，并且可以客服获得性耐药的发生，具有良好的临床应用前景。为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本专利技术。附图说明图1是实施例1中患者免疫治疗前后的肺部CT图。图2是实施例1中患者免疫治疗后对免疫治疗出现耐药后的CT图。图3是实施例1中患者免疫治疗前后肿瘤组织/血样本全外显子测序结果。图4是实施例2中获得性耐药模型构建的验证结果图。图5是实施例3中用RT-qPCR结果显示皮下耐药原代细胞株中CCND1、FGF3、FGF4、FGF15(FGF19)表达量图。图6是实施例4中联合用药和单独用药后的对比结果图。具体实施方式本专利技术实施例使用的小鼠肝癌细胞系Hepa1-6与小鼠结肠癌细胞系MC38购买于美国ATCC(AmericanTypeCultureCollection)细胞库；C57BL/6J免疫完全小鼠购于广东省实验动物中心。本专利技术所使用的抗小鼠PD-1单抗为BP0146、同型对照抗体IgG2a为BP0089，均购买于美国BioXcell公司。Erdafitinib(JNJ-42756493，一种有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂)购买于美国Selleck公司。本专利技术实施例使用的主要试剂，其中RPMI1640培养基、DMEM培养基、胎牛血清、细胞消化用胰蛋白酶、PBS缓冲液、青霉素和链霉素购自美国Gibco公司；IV型胶原酶(9001-12-1)购于德国默克公司旗下品牌sigma；DNA酶Ⅰ(D8071)购于中国Solarbio公司；总RNA提取试剂RNAisoPlus、逆转录试剂PrimeScripffMRTMasterMix和定量PCR试剂SYBR⑧Premix本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物包含FGFR抑制剂和PD-1抗体药物。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物包含FGFR抑制剂和PD-1抗体药物。


2.根据权利要求1所述的抗肿瘤的联合用药组合物，其特征在于，所述FGFR抑制剂为Erdafitinib。


3.根据权利要求1所述的抗肿瘤的联合用药组合物，其特征在于，所述PD-1抗体药物为Nivolumab、Avelumab、Durvalumab、Toripalimab、Keytruda、Tislelizumab、Pembrolizumab或Atezolizumab。


4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮，马粤云，陈诗雨，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东;44